Multipoint targeting of TGFβ-Wnt transactivation circuit with microRNA 384-5p for cardiac fibrosis

Abstract

심근섬유화는 (cardiac fibrosis) 심근의 손상으로 인한 심실기능이상 (ventricular dysfunction) 및 심부전증이 (heart failure) 진행되는 과정에서 일반적으로 동반되는 증상이다. 심근섬유화의 초기에 발생하는 일련의 과정 중 중요한 것은 심근손상 시 생성되는 TGF-β 등과 같은 사이토카인에 의한 심근 섬유아세포 (cardiac fibroblast)의 근섬유아세포로의 (myofibroblast) 활성화가 있으며 이러한 심근 섬유아세포의 활성을 억제하는 것은 심근섬유화의 억제를 위한 효과적인 방법으로 알려져 있다. 본 연구에서는 심근섬유화에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 바 있는 TGF-β 신호와 Wnt 신호가 심근 섬유아세포의 활성화 과정에 있어서 교차활성화회로를 (TGF-β/Wnt transactivation circuit) 구성한다는 것을 실험적으로 입증하고 또한 이 회로를 구성하고 있는 다수의 수용체를 동시에 표적하는 마이크로 RNA를 조절해 심근섬유화를 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 확인하였다. 주요 결과를 보면 TGF-β처리는 심근 섬유아세포에서 Wnt 리간드의 생성을 증가시켜 TGF-β의 자가 양성 되먹임 루프를 (auto positive feedback loop) 활성화 시켰으며 해당 Wnt 리간드의 중화항체 (neutralizing antibodies) 처리를 통해 이러한 양성 되먹임 루프의 활성이 억제되는 것을 확인하였다. 또한 본 연구를 통해 마이크로 RNA 384-5p가 TGF-β/Wnt 교차활성화회로를 구성하는 주요 수용체를 동시에 표적하는 주요 마이크로 RNA 중 하나임을 입증하였으며 이의 조절을 통해 TGF-β에 의한 심근 섬유아세포의 활성화 및 허혈-재관류 (ischemia-reperfusion) 손상에 의한 심근섬유화를 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다. 추가적으로, 외인적 마이크로 RNA의 생체 내 전달이 가지고 있는 한계점의 극복을 위해 저분자화합물을 이용해 내인적 마이크로 RNA 384-5p의 병리학적 감소를 억제한 결과 이 역시 심근 섬유아세포의 활성화 및 심근섬유화를 억제하는 것을 확인하였다. 본 연구의 결과는 TGF-β/Wnt 교차활성화회로를 구성하는 주요 인자를 동시에 표적하는 마이크로 RNA의 조절을 통해 심근섬유화를 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 보여주며 본 연구를 통해 제시된 병리학적 마이크로 RNA의 조절을 통한 심근섬유화 억제 개념은 추가적인 실험적 검증 및 보완 연구를 통해 임상적 적용 가능성 등을 확인할 만한 충분한 가치가 있다고 사료된다.