The mechanism and efficacy of targeting YAP-TEAD in colorectal cancer

Abstract

Hippo 신호전달경로는 장기의 성장, 줄기세포 기능, 신생, 종양의 성장 억제에 관련되는 새로운 경로이다. 이 연구에서, 우리는 대장암 세포주를 대상으로 YAP-TEAD1을 억제하는 것이 치료적인 역할을 할 수 있는지 밝히고자 하였다. YAP1을 넉다운 시킨 세포주에서 암세포의 성장과 진행, 세포 성장 경로에 변화가 있는지 확인 하였으며, 대장암 세포주에서 베르테포르핀 (VP)과 새로운 약물 후보를 이용하여 약물의 효과와 기전을 연구하였다. 대장암 세포주에서 YAP1을 넉다운 시켜 YAP을 억제한 후 세포의 성장과 MAPK/ERK 신호전달경로 및 AKT 신호전달경로의 활성도 억제가 나타났으며, 세포의 침투와 전이, 성장이 억제되는 것을 확인하였다. Hippo 신호전달경로는 세포 외 리간드-수용체 복합체를 가지고 있지 않기 때문에, 경로를 억제하는 가장 효과적인 방법은 전사 보조활성제인 YAP과 TEAD1의 결합을 억제하는 것이다. 우리는 이러한 방법이 실제로 Hippo 신호전달경로를 억제하는 데에 사용될 수 있을지 확인하고자 하였고, VP를 이용하여 이를 시험하였다. VP는 YAP-TEAD1의 결합을 억제하는 것으로 알려져 있는 약물로서, 이 연구에서도 VP은 대장암 세포주의 성장을 억제하였으며, YAP-TEAD1 뿐 아니라 YAP과 변이된 TEAD1 간의 결합도 억제하였다. 다른 잠재적인 약물들인 커커비타신 (cucurbitacin), 티아조비빈 (thiazovivin), 파조파닙 (pazopanib) 역시 YAP-TEAD1의 결합과 세포주 성장을 억제하였다. 따라서 YAP-TEAD1의 결합을 억제하는 것이 실제로 hippo 신호전달경로를 억제하는 데에 효과적인 방법일 수 있다는 결론을 얻었다. 그러나 이러한 약물들은 YAP-TEAD1의 결합만을 선택적으로 억제하는 약물이 아니므로 약물 안전성과 적절한 약물 용량을 선택하는 데에 문제가 발생할 가능성이 있다. 따라서, 우리는 YAP-TEAD1의 성장을 선택적으로 억제하는 새로운 약물 후보를 발굴하였으며, 이 초기 화합물이 대장암 세포주의 성장을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. Hippo 신호전달경로의 작동인자인 YAP는 종양 세포의 증식, 침투, 전이, 생존을 통해 대장암 진행에 영향을 준다고 생각된다. YAP-TEAD1 결합을 효과적으로 억제함으로써 추후 사람 대장암의 치료 성적을 높일 수 있도록 더 많은 연구가 필요할 것이다.