Quantitative modeling of plasma drug concentrations and clinical surrogate markers for vancomycin optimal dosage regimen design

Abstract

본 연구는 vancomycin 치료를 받은 환자에게서 질병진행양상을 예측하는 약동-약력학 모델을 구축하며 이를 바탕으로 최적화된 용량을 제시하고자 한다. 2013년 세브란스 병원을 방문하여 vancomycin을 투여 받았고 치료적 약물농도 모니터링을 받은 환자들의 자료를 이용한 후향적 연구이다. 수집한 환자 정보는 vancomycin의 최고 및 최저 농도, 투약 정보, 인구학적 정보, C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT), absolute neutrophil count (ANC) 를 포함한 임상실험실결과 및 환자의 동반질환으로 이러한 정보는 모델의 모수에 유의한 공변량으로서 활용 가능한지 알아보는데 이용되었다. 약동학분석에서 1구획 모형 및 2구획 모형이 시도 되었고, allometry scaling이 사용되었다. 또한, 시간에 따른 신기능 감소가 유의한지도 평가되었다. 약력학분석에서는 turnover 모형 및 transit 모형이 평가되었으며, 수집되지 않은 bacterial 수는 latent variable로 취급하여 모형화 하였다. 약물의 효과는 latent로 대변되는 bacterial count로 인한 대리지표들의 생성을 억제를 가정하여 모델에 고려하였고, 최종적으로 이러한 방법을 통해 환자에서의 vancomycin 투여 후 약동학-약력학적 양상을 예측하였다. 본 연구에서 사용된 분석은 NONMEM 7.3과 R.3.2.2를 이용하여 진행되었다. 총 542명의 환자의 정보를 수집하였고, 130명의 환자에 대해서만 약동학-약력학 연구를 진행할 수 있었다. 약동학 모델 결과, 2구획 모형이 가장 적절하다고 판단되며, 공변량으로는 성별, 크레아티닌 청소율, postmenstrual age를 이용한 소아의 발달정도, BUN, 당뇨병력, 신질환 여부 등이 약물의 청소율에 영향을 미치는 것으로 확인되었으며, 약물의 분포용적에 대해 나이가 영향을 미치는 것을 확인하였다. 집단약동학적 관점에서 40세 성인 70kg를 기준으로 했을 때 약물의 청소율은 4.31 L/h, 분포용적은 38.6 L로 계산되었다. 약물에 의한 신기능의 감소는 통계적으로 유의했으며, 그 속도는 0.006 day-1로 계산되었다. 약력학 모델에서는 CRP, PCT, ANC의 변화가 transit 모형에 의해 잘 기술되었다. 모든 모델의 모수들은 정밀하게 잘 추정되었으며 중대하게 편향되었다고 보이는 모수는 없었다. 개발된 모델을 바탕으로 R shiny를 이용하여 simulation을 할 수 있는 application을 성공적으로 만들었으며, 이러한 application을 통해 환자의 인구학적 정보 및 치료 정보를 이용하여 vancomycin 농도 및 임상대리지표의 추이를 예측할 수 있게 되었다. 개발된 약동-약력학적 모델은 추후 vancomycin의 비침습적인 대리지표를 이용한 최적화된 치료 계획을 세우는데 보조적인 수단으로 활용 될 수 있다.