Synergistic mucus secretion by histamine and IL-4 through TMEM16A in airway epithelium

Abstract

점액 과분비는 알레르기 반응의 주요 증상으로, 알레르기 반응의 매개 물질 중 하나인 히스타민은 점액 분비를 유도한다고 알려져 있다. 하지만, 아직까지 히스타민이 기도점막의 상피세포나 점막하 분비샘에서 점액 분비를 직접적으로 유도할 수 있는지에 대한 연구는 미흡하다. TMEM16A은 칼슘에 의해 활성화되는 염소이온 통로로 기도점막상피에서 점액 분비를 조절하는 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이에, 저자들은 히스타민이 기도점막상피와 점막하 분비샘에서 직접적으로 분비에 영향을 미치는지, 또한 이 과정에 TMEM16A가 관여하는지 그리고 알레르기 염증과의 상관관계 여부에 대하여 알아보고자 하였다. 연구 결과 히스타민은 돼지의 비점막과 기관지점막의 점막하 분비샘에서 점액 분비를 강하게 유도하였으나, 사람의 비점막 점막하 분비샘과 알레르기 비염 환자 비점막에서는 히스타민은 점액 분비를 유도하지 않았다. 또한 in situ hybridization를 이용하여 사람의 비점막에서 히스타민 수용제 1,2 발현을 조사하였을 때, 히스타민 수용체 1,2가 모두 발현한 상피세포와는 달리 점막하 분비샘에서 두 수용체 모두 발현되지 않았다. 한편, 사람의 비점막 상피세포를 배양한 후 Ussing chamber를 이용하여 단락전류의 흐름을 측정한 결과, 히스타민은 약하게 음이온 분비를 유도하였고, 알레르기 염증 반응이 미치는 효과를 알아보기 위하여 알레르기 관련 사이토카인인 인터루킨4를 처리하였을 때 음이온 분비 효과가 더욱 강하게 유도되었다. TMEM16A의 길항제를 처리하였을 때는 이러한 반응이 억제되어, 히스타민에 의한 점액 분비 유도 과정에 TMEM16A이 관여함을 확인할 수 있었다. 마지막으로 사람 비점막 상피세포를 배양하여 인터루킨4를 처치한 결과 TMEM16A의 발현이 증가하였으며, 알레르기 비염 환자에서도 정상인에 비해 TMEM16A의 발현이 증가되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 이를 종합하여 볼 때, 히스타민은 사람의 비점막에서 점액분비를 유도할 수 있으며, 알레르기 반응 (인터루킨4)에 의한 TMEM16A의 과발현과 상호작용하여 점액 분비를 강하게 유도하고, 이러한 히스타민에 의한 점액 분비는 종에 따라 다르게 나타날 수 있다고 생각된다.