The role of acinar to ductal cell transdifferentiation in pancreatic carcinogenesis

Abstract

[한글]

췌장은 소도세포, 선방세포, 췌관세포의 세 부분으로 구성되어 있는데 이중 선방세포(acinar cell)가 90% 이상을 차지하고 있으며 췌관세포(ductal cell)와 소도세포(islet cell)가 10% 정도를 차지하고 있다. 반면, 췌장암은 90% 이상이 췌관선암(ductal adenocarcinoma)으로 진행되며 표현형이 췌관세포로 구성되어 있다. 췌장암의 발생은 췌관세포 자체에서 유래된다는 기존의 이론과 함께, 췌관세포 이외의 세포로부터 분화되어 췌관세포의 표현을 갖게 될 것이라는 가능성이 제시되었다. 이에, 췌장의 분화와 증식을 조절하는 기전에 관한 이해와 종양성 형질전환에 대한 기전 연구는 췌장암의 치료에 필수적인 단계가 될 것으로 생각된다.

본 연구는, 쥐의 췌장의 선방세포를 일차 배양 함으로서 선방세포에서 췌관세포로의 이행분화를 in vitro 에서의 동물 모델로 설명하였으며, 췌장의 선방세포는 일차배양의 배지 조건에서 형태적, 기능적인 췌관세포로의 특징들을 얻게 되면서 이행분화하였다. mRNA와 단백질 수준에서의 변화를 확인한 결과, amylase 와 p48 의 발현이 감소하는 동시에 cytokeratin19의 발현이 증가하였고, 이행분화 과정에서 pdx-1, c-kit, SCF 의 발현도 일시적으로 증가하였다. 이러한 사실은, 선방세포로부터 췌관세포로 이행분화되는 공통적인 현상을 보이고 있는 암화과정 모델과 이미 암으로 진행된 환자의 조직에서의 c-kit의 발현은 c-kit 유전자가 췌장의 췌관세포의 이행분화뿐만 아니라, 암화과정에도 관여한다는 사실을 뒷받침한다.

이상의 결과로부터, 췌장세포의 이행분화와 암화과정은 발생학적으로 연관된 세포의 직?간접적인 전환에 의해서 또는 전형성 세포(pluripotent precursor cell)과 같은 중간단계 세포(intermediate cell)의 전환에 의한 것임을 추측할 수 있으며 이에 따른 췌장 내 간세포(stem cell)의 존재 가능성을 제시해 주고 있다.

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핵심어 : 췌장, 췌관선암, 선방세포, 췌관세포, 암화과정, p48, amylase, c-kit, SCF, pdx-1, cytokeratin 19, 이행분화

[영문]

Pancreatic cancer is currently the major leading cause of cancer-related deaths in the Western countries with an overall 5-year survival of less than 3%. It is essential step to understand the mechanisms that regulate proliferation and differentiation in the pancreas and to investigate the mechanisms leading to neoplastic transformation for the development of novel therapeutic strategies.

In this report, the observation provides further evidence for the proposal that adult acinar cells can transdifferentiate to duct-like cells. I suggest the spontaneous transdifferentiation of cultured rat pancreatic acinar cells to alter their usual phenotypic expression and attain morphological and functional

characteristics of ductal cells. We present in vitro system in which the cellular differentiation of pancreatic duct-like cells and their expression of pdx-1, c-kit and SCF appeared to induce stem cell activity potentially. Moreover c-kit might play a critical role in growth and differentiation of normal cell and pancreatic carcinogenesis.