유전자들의 상호작용 분석을 위한 통계학적 방법의 개발

Abstract

[한글]인간의 복합질환의 원인에는 여러 개의 유전요인과 환경요인들이 독립적 또는 상호적으로 작용하고 있다. 관심질환과 관련된 다른 유전자에 위치하는 표식자들의 집합을 찾아내거나 서로 다른 유전자의 표식자들을 동시에 분석하는 방법이 중요시 되고 있다. 하지만, 관심형질과의 관련성을 밝혀내기 위해 실제로 적용이 가능한 분석방법이 많지 않다. 특히 관심형질의 형태가 연속형 수치인 양적형질을 분석하기 위한 방법은 더욱 그러하다. 이 논문에서는 양적형질과 관련된 유전자-유전자 상호작용의 형태를 규명하기 위한 새로운 분석방법 제시한다. 첫번째 다단계 집단화 과정을 통해 모든 유전자 조합들의 유사유전자형을 정의하고, 두번째 양적형질에 대한 모형화를 통해 유전자집합마다 모형적합도를 나타내는 수정된 Akaike의 정보기준(AICC)을 산출한다. 마지막으로 순열검정을 통해 유의한 관련성(association)이 있는 유전자집합을 결정한다. 유의한 유전자집합 중 AICC가 가장 작은 집합을 최량의 유전자집합으로 결정한다. 모의실험 결과를 통해 제안방법이 epistatic 상호작용 형태로 양적형질과 관련된 유전자집합을 찾아내는 능력이 좋음을 확인할 수 있었다. 또한 연세의료원 심혈관유전체센터에서 수집된 고혈압 환자 자료에 적용하여, 관상동맥질환의 후보 SNP 10개와 양적형질인 Carotid Augmentation Index의 관련성을 분석하였다. 동시에 고려하는 유전자를 2개에서 5개까지 증가시키며 적용한 결과, 2개의 삼요인 상호작용과 2개의 사요인 상호작용 유전자집합의 유의성을 확인하였다. 최량의 유전자집합은 4개의 유전자(APM1 T45G, ADD1 G460W, GNB3 C835T, ACE ID)로 구성된 집합으로 4개의 유사유전자형으로 축소됨을 알 수 있었다.

[영문]Many complex human diseases, which involve multiple genetic and environmental determinants, have increased in incidence during the past 2 decades. Considerable efforts and expenses have been expended in genetic association studies aimed at detection of genetic loci contributing to the susceptibility to complex human disease. However, most current approaches of association studies essentially evaluate single marker. These approaches ignore the possibility that effects of multilocus functional genetic units may play a larger role than a single-locus effect in determining trait variability. In this thesis, a novel method was proposed to identify susceptibility genes involved in epistatic interactions for quantitative traits. At first, stepwise multi-genotypes grouping was used to reconstruct multi-locus genotypes for all the possible locus-sets. Then, a corrected Akaike’s information criterion(AICc) is calculated for each of locus-sets through modeling for the association between the quantitative trait and the locus-sets. Finally, permutation procedure was performed to evaluate the significance of AICc for association and the locus-set with the smallest value of the AICc was the best locus-set. The validity and power of the method was evaluated by simulation studies. From the simulation, it showed that the method had reasonable power and type I error to detect epistiatic interactions. The, this method was applied to a real data set from Yonsei Cardiovascular Genome Center to detect the locus-set among the 10 SNPs of candidate genes that predicts carotid augmentation index(carotid AI). In this application, four kinds of multilocus effect were identified significantly and the best to predict carotid AI was (APM1 T45G, ADD1 G460W, GNB3 C835T, ACE ID) gene-gene interaction model.