유전체 전장 연관성 분석을 이용한 크론병 감수성 유전자 및 임상 분석을 통한 예후 표적 발굴

Abstract

크론병은 아직까지 이 질병의 원인이 정확히 밝혀지지 않은 만성 난치성 염증성 장질환 중 하나이다. 전 위장관 침범이 가능하나 주로는 소장말단부위 회장과 대장에 궤양성 병변을 유발하며 상당수의 환자가 장의 협착, 농양, 천공, 누공 등 치명적 합병증으로 진행될 수 있으며, 수술적 치료가 필요한 경우도 있다. 염증성 장질환의 발생률 및 유병률은 지역적으로 큰 차이를 보이고 있으나, 최근 우리나라의 역학조사 결과에 의하면 발생률 및 유병률이 증가추세에 있다. 크론병은 궤양성 대장염과 함께 유전적, 환경적, 환자의 면역 시스템 등 복합적인 원인에 의해 발생하는 것으로 생각되어 왔으나, 최근 서구에서 진행된 연구에 따르면 가족 내에 발병률이 높고, 이란성보다는 일란성 쌍생아에서 보다 유병률이 높으며, 다양한 인종간 유병률의 차이를 보이고 있어 유전적 소인이 병인에 관여하는 것으로 생각된다. 한국인의 크론병의 임상양상에서 누적 수술률이 서구에 비해 약간 적은 경향을 보이나, 질병 침범부위에서 소장과 대장을 함께 침범하거나 항문주위 질환을 동반하는 경우가 더 흔하며, 다른 약제에 의한 반응률은 서구와 별차이가 없으나 azathioprine에 의한 골수 억제 부작용의 빈도는 매우 높게 관찰되고 있다. 한편, 과거 서구에서 단일염기다형성(SNP)으로 알려진 NOD2와 ATG16L1은 우리나라 크론병 환자에서는 감수성 유전자가 아닌 것으로 밝혀져, 한국인의 크론병 환자와 관련된 감수성 유전자를 찾기 위해 유전체 전장 연관성 분석(genome-wide association study, GWAS)을 하게 되었다. 본 연구의 목적은 국내 최초로 크론병 환자군을 대상으로 유전체 전장 연관성 분석 연구를 수행함으로 한국인의 크론병 발병 및 임상경과에 영향을 미치는 감수성 유전자를 규명하고자 하였다. 세브란스병원 임상연구윤리심의 위원회로부터 연구윤리심의를 받은 염증성 장질환 코호트 샘플 1200여개 중 크론병 환자 277명과 이에 대응하는 한국인 247명의 혈액샘플을 이용하여 분석하였다. 유전체 전장 연관성 분석 결과 TNFSF15 유전자가 한국인의 크론병에서 가장 감수성 있는 유전자로 나타났다.또한, 질환 표현형과의 연관 분석 결과 회장 말단의 병변과 연관성이 높을 것으로 생각되는 유전자는 DAB1, 대장을 침범한 경우와 연관성이 있는 유전자는 DACH1, 크론병으로 진단 후 조기입원과 연관될 것으로 생각되는 유전자는 NUCB2, 그리고 azathioprine이나 생물학제제를 사용하게 되는 환자와 연관성이 있는 유전자로 GRM8이 가능성이 있을 것으로 생각되며, 이 부분에 대해서는 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.