An association between genetic variants of obesity related genes and osteoporotic fracture : obesity and osteoporosis : friend or foe?

Abstract

[한글]비만이 골다공증의 보호인자라는 전통적인 개념과는 달리 최근의 일부 역학 연구는 체지방이 골다공증과 골절의 위험인자임을 보여주고 있다.

Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ) 와 runt-related transcription factor 2 (RUNX-2) 유전자는 골수의 조혈모세포에 서로 “시소” 같이 작용하여 각각 비만세포 및 골아세포의 분화에 영향을 미친다. 비만세포에서 분비되는 두 adipokines - leptin(LEP)과 adiponectin (ADIPOQ) 역시 골형성과 골파괴에 관여한다.

방법

두 곳의 미즈메디 병원에서 자원한 60-79세 사이의 갱년기 이후의 여성 907명을 대상으로 골밀도, 골 표지자 검사, 비만 관련 지표 및 5개의 유전자 (PPARG, RUNX2, LEPR, LEP, ADIPOQ)와 관련한 13개의 유전자 다형성 (SNP)을 사전 조사하였으며 최종적으로 4개의 유전자 다형성을 분석하였다. (rs2938392;PPARG, rs7771980;RUNX2, rs8179183;LEPR, rs1501299;ADIPOQ).

결과

요추의 골밀도는 체중과 양의 상관관계 (p<0.001), 체지방과는 음의 상관관계를 보였으며 (p=0.0681) 척추 골절의 위험도도 체지방이 증가할수록 증가함을 보여 주었다 (odd ratio 1.064 95% CI [1.003-1.029], p=0.0383).

RUNX2의 유전자 다형성(rs7771980) 중 TC+CC 그룹은 TT 그룹 보다 낮은 골절율을 보였며(odd ratio 0.55 [0.32-0.94], p=0.0297), PPARG 의 유전자 다형성 (rs2938392) 중 AA 그룹(29.26%)은 각각 AG 그룹 (34.90%), GG 그룹 (44.20% ) 보다 낮은 대사증후군 유병율을 보였다. (Odds ratio 1.39 95% CI [1.13-1.71] p=0.0014). ADIPOQ의 유전자 다형성 (rs1501299) 중 GG 그룹(24.06%) 의 골다공증 골절율의 유병율은 각각 GT 그룹(18.99%), T T 그룹(15.38%) 보다 높았다 (Odds ratio 0.76 95% CI [0.58-0.99], p=0.0473). LEPR의 유전자 다형성 (rs8179183) 중 GG 그룹은 GC+CC 그룹에 비해 상대적으로 낮은 골절율과 대사증후군 유병율을 보였다 (odd ratio 0.65, 95% CI[0.39-1.08], p=0.095, odd ratio 1.46, 95% CI[0.96-2.09], p=0.076) ADIPOQ의 유전자 다형성 (rs1501299) 중 GT+TT 그룹에서 고칼슘 섭취 그룹 (>1000mg/day) 은 높은 골밀도를 보인 반면 G G 그룹에서는 관련이 없었다 (p interaction = 0.0283).

결론

일부 비만관련 유전자 다형성과 골다공증 골절과의 유의한 상관관계가 있었다. 이러한 비만세포와 골세포에 공통적으로 작용하는 유전체적 기전에 대한 이해는 비만과 골다공증에 대한 공통적 예방 및 치료제 개발에 도움이되리라 생각된다．

[영문]Back ground

In contrast to our traditional belief that obesity is a protective factor for bone, recent epidemiologic studies show that body fat might be a risk factor of osteoporosis and bone fracture. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ) and runt-related transcription factor 2 (RUNX-2) act as a “see-saw” which regulates a differentiation of mesenchymal stem cell to osteoblast or adipocyte. Two adipokines which are derived from the adipocyte - leptin(LEP) and adiponectin (ADIPOQ) have a critical role in bone formation and bone resorption.

Methods

907 postmenopausal healthy female subjects, age 60-79 years, recruited from Miz Medical hospital were measured for BMD, bone marker and adiposity and genotyped for 13 single nucleotide polymorphisms (SNP) from 5 genes (PPARG, RUNX2, LEPR, LEP, ADIPOQ). Finally 4 SPNS were selected to be analyzed (rs2938392 of PPARG, rs7771980 of RUNX2, rs8179183 of LEPR, rs1501299 of ADIPOQ).

Results

The lumbar BMD was positively associate with body weight (p<0.001) and negative with body % fat (p=0.0681). Vertebral fracture risk also increased as body % fat increased; odd ratio 1.064 (1.003-1.029), p=0.0383. TC+CC genotype group of rs7771980 from RUNX2 had a lower vertebral fracture risk than TT group ; odd ratio 0.55 (0.32-0.94), p=0.0297 whereas in genotype group of rs 2938392 from PPARG, the prevalence of metabolic syndrome in AA group, AG group and GG group is 29.26%, 34.90% and 44.20% which gradually increased according to the genotype . (Odds ratio 1.39, 95% CI[1.13-1.71] p=0.0014). For the ADIPOQ SNP, rs1501299, the prevalence of osteoporotic fracture was 24.06% in GG group, 18.99% in GT group, 15.38% in TT group showing a gradual decrease according to the ordered genotype group (Odds ratio 0.76, 95% CI[0.58-0.99], p=0.0473). GG genotyped group of rs8179183 from LEPR had a relatively lower vertebral fracture risk (odd ratio 0.65, 95% CI[0.39-1.08], p=0.095) and a higher metabolic syndrome risk (odd ratio 1.46, 95% CI[0.96-2.09], p=0.076) in comparison with GC+CC group.

High Calcium intake(>1000mg/day) contributed to high BMD in GT+TT genotyped group of rs1501299 (p interaction = 0.0283)

Conclusion

Some SNPs from adiposity-related genes were associated with BMD or fracture risk. Common genomic feature of these genes to two phenotypes - fat and bone give us a rationale to develop co-treatment drugs or nutrients to prevent obesity and osteoporosis together.