High mobility group box 1 (HMGB1)의 α-synuclein 결합과 α-synuclein 응집에 미치는 영향

Abstract

High mobility group box 1 (HMGB1)은 거의 모든 진핵세포에 존재하는 핵 단백질로 미생물 감염과 같은 자극에 의해 면역 세포에서 능동적으로 분비되거나 괴사를 일으키는 세포에서 수동적으로 세포 외 공간으로 분비된다. 이렇게 분비된 HMGB1은 TLR-2, -4 및 RAGE 등과 같은 세포 표면의 수용체와 결합하여 사이토카인 (cytokine)과 같은 역할을 함으로써 염증반응을 유발시키는 매개체로 작용한다. 또한 HMGB1은 정상 중추신경계의 초기발달과정에도 관여한다. 중추신경계의 발달과정 중 신경세포의 세포 표면이나 세포 밖에 존재함으로써 신경돌기 돌출 촉진인자로 작용하며, 신경세포의 세포 이동에 관여한다. 최근 들어 HMGB1이 허혈, 뇌졸중 및 알츠하이머병과 같은 다양한 만성신경질환에 관여한다는 연구들이 많이 보고 되고 있다. 신경세포 내에 misfolded protein의 축적이나 신경세포의 소실은 다양한 퇴행성 신경질환에서 공통적으로 나타나는 특징으로 도파민 신경세포 내에 축적된 α-synuclein 응집체는 파킨슨병의 대표적 병리학적 특징이다. 그러나 이러한 파킨슨병의 발병에 HMGB1이 미치는 영향에 대해서는 아직 연구된 바가 없다. 본 연구에서는 HMGB1과 α-synuclein이 직접적으로 결합함을 효소면역항체법 (ELISA)과 면역침강법 (immunoprecipitation)을 통하여 확인하였으며, 세포 내에서 프로테아솜 저해제인 MG132를 처리하여 α-synuclein의 응집을 증가시켰을 때 두 단백질의 결합이 증가함을 면역침강법을 통하여 확인하였다. 또한 파킨슨병 환자의 뇌 조직에서 실제로 두 단백질이 결합하고 있음을 면역형광염색법 (immunofluorescence)을 통하여 확인하였으며, 정상 대조군에 비해 파킨슨병 환자에서 HMGB1의 발현이 증가되어 있음을 확인할 수 있었다. 이로써 본 연구에서는 HMGB1이 α-synuclein과 결합하여 뇌염증을 유발하는 물질로 작용함으로써 파킨슨병의 발병에 관여할 수 있다는 가능성을 새롭게 제시하였다.