Regulation of Sp-family transcription factor activity by novel protein-protein interaction with corepressors

Abstract

[한글]

Sp1은 수많은 세포 및 바이러스 유전자의 발현에 중요한 전사인자이다. Sp1은 주로 proximal promoter 상의 GC-box에 결합하여 전사를 활성화한다. 우리는 현재까지 promoter의 발현 조절 부위의 인식에만 중요한 것으로 알려진 전사인자의 DNA binding domain (DBD)인 zinc finger가 단백질-단백질 상호작용을 통하여 전사 수준에서의 유전자 발현조절에 중요한 역할을 한다는 것을 발견하였다. Sp1 zinc finger DBD는 POZ-domain, histone deacetylase 등과 결합할 수 있으며, 이러한 상호작용에 의하여, 전사활성에 필요한 Sp1의 조절부위 인식과정이 결정적으로 영향을 받는다. 또한 놀랍게도, 전사활성자 Sp1, Sp4나 억제부류인 Sp3의 경우, 이들의 zinc finger부위가 SMRT, NCoR, BCoR, mSin3A와 같은 종류의 corepressor 단백질과 결합함을 발견하였다. 또한 이들이 갖는 inhibitory domain (ID)들도 이들 단백질들과 단백질-단백질 상호작용함을 보여주었다. 따라서 Sp1 계열의 단백질들은 세포 내에서 노출된 zinc finger로 존재하는 것이 아니라, 이들 단백질들과 결합하여 일차적으로 target 인식이 봉쇄된 형태로 존재하는 것으로 생각된다. 흥미로운 것은 각 단백질간의 이러한 상호작용의 정도가 상당한 차이를 보이며, 이러한 차이가 비록 이들 zinc finger가 노출된 상황에서 GC-Box에 동일한 친화성을 갖고 결합할 수 있지만, 생체 내에서 어떤 Sp-family 전사인자가 실제로 target을 인식하는가를 결정하는 중요한 요인이 될 수 있다. 아울러 이러한 zinc finger-corepressor 단백질간의 상호작용은 MAP kinase 신호전달 경로의 조절자들에 의하여 그 상호작용이 조절되어, 노출된 zinc finger의 양을 조절함으로서 유전자 발현조절을 달성하는 것으로 생각되고 있다.

[영문]

Sp1 is an important transcription factor involved in the expression of many cellular and viral genes. Sp1 activates transcription by binding to the GC-box in proximal promoter region. Sp-family proteins are characterized by three C2H2 zinc fingers at their C-termini. Sp1 can bind to target promoter through zinc fingers. So far, the zinc finger DNA binding domain (ZFDBD) was considered to be important only in the recognition of the GC-Box. However, we found that the DBD is an motif which regulates transcriptional activity of Sp-family transcription factors by novel protein-protein interaction. The ZFDBDs of Sp1, Sp3, and Sp4 can interact with corepressor proteins such as SMRT, NCoR, BCoR by mammalian two hybrid and GST pull down assay. We also found that the inhibitory domains (IDs) of Sp-family interact with corepressors. The protein-protein interaction of Sp1 protein is critical in the transcriptional regulation by Sp-family transcription factors. Our data also suggest that the interaction between the ZFDBD and corepressors may be regulated by MAP kinase signaling pathway.