위암 및 위선종에서 p16INK4A, p15INK4B 및 p14ARF 유전자의 변형

Abstract

[한글]

위선종은 위암의 대표적 전암성 병변으로서 그중 약10-40%가 위암으로 진행한다. 위선종-위암의 진행과정도 대장암의 경우와 같이 다단계의 유전적 변화에 의하여 선종이 암으로 변화할 것으로 예상된다. 종양억제유전자인 p16^INK4A유전자는 이미 흑색종, 대장암, 췌장암, 유방암등에서 불활성화된다고 알려졌으며 p16주변에 위치한 p15^INK4B와 p14^ARF 또한 각각 백혈병, 대장암 등에서 불활성화된다는 것이 보고된 유전자이다. 위암에서도 p16^INK4A과 p14^ARF의 메틸화에 의한 변형이 존재하는 것으로 이미 밝혀졌으나, 위선종에서의 변화에 대한 연구는 많지 않고 위선종-암종 진행상에서의 역할은 규명되지 않았다. 본 실험에서는 위선종에서의 p16^INK4A, p15^INK4B 및 p14^ARF 유전자의 역할을 밝히기 위해, 79예의 위선종 환자조직을 선택하여 p16^INK4A, p15^INK4B 및 p14^ARF 유전자의 동종 접합성 소실과 메틸화 여부를 조사하였다. 위선종에서는 p16^INK4A, p15^INK4B 및 p14^ARF의 동종접합성 소실이 각각33%, 15%, 30% 있었으며, 33%, 4%, 22%의 메틸화가 나타나

서 p16^INK4A과 p14^ARF의 변형이 p15^INK4B의 변형보다 빈번하였다. 전체적으로 73%의 위선종 조직에서 한 개 이상의 유전자에 대한 불활성화가 있었으며, 이는 위암 조직에서 발생한 70%의 불활성화와 비슷한 빈도이고, 위선종 조직의 분화도에 따른 각 유전자의 변형도 의의있는 차이가 없었다.

이상의 결과는 위선종-위암 진행과정에서 p16^INK4A과 p14^ARF 유전자의 변형이 중요한 역할을 하며, 선종의 초기에 일어나는 암발생에 관계되는 변화로 추정된다.

[영문]

Gastric adenoma is a pre-cancerous lesion of the stomach and is associated with intestinal type carcinoma. The adenoma-carcinoma sequence in gastric carcinogenesis is believed to exist in a subset of gastric carcinomas and might develop through accumulative series of genetic alterations similar to that of colorectal cancer.

The p16^INK4A gene encodes two cell cycle regulator proteins, p16 and p14^ARF, by alternative splicing. This genetic locus also contains another cell cycle regulator gene, p15^INK4B, which encodes p15. The methylation of the p16^INK4A and p14^ARF gene has been demonstrated in some gastric carcinomas, however the inactivation mechanisms of this cell regulator proteins are not well characterized in gastric adenomas.

To characterize the role of the above 3 cell cycle regulator proteins in gastric adenomas, we examined the genomic status of the p16^INK4A, p15^INK4B and p14^ARF genes in 79 gastic adenoma tissues, 10 gastric carcinomas and 6 gastric cell lines.

In 79 gastric adenomas, the frequency of homozygous deletions and/or hypermethylation was 57% (45/79) in p16^INK4A, 19% (15/79) in p15^INK4B and 47% (37/79) in p14^ARF. The overall frequency of p16^INK4A, p15^INK4B and p14^ARF alterations was 73% (59 of 79 cases) in gastric adenomas and was similar to gastric carcinomas (70%, 7/10). There is no significant genetic difference between

low-grade and high-grade gastric adenoma.

Our results showed that the inactivation of p16 and p14^ARF may play an important role in early stage gastric carcinogenesis.