가토에서 국소 온열요법 및 방사선 조사가 간조직에 미치는 영향

Abstract

[한글]

오래전부터 열(heat)의 세포치사효과를 암시하는 증거들이 제시되었고, 암치료에 있어서온열요법을 방사선 또는 항암화학요법과 병행할 때 서로 상승효과를 갖는다는 것이 실험및 임상경칩을 통하여 확인되었다. 그러나 신체의 각 부위를 원하는 온도로 균등하게 가열할 수 있는 가열기계와 온도측정 방법이 아직 만족스런지 못하여서 임상적용에 제한을 받고 있으며 종양세포분만 아니라 정상조직도 열의 영향을 받으므로 온열요법을 암환자에게 적극적으로 적용하기 위해서는 열이 정상조직에 미치는 영향에 대한 충분한 지식이 요구된다.

암환자에서 사용하고 있는 국소적인 온열방법으로는 초음파(ultrasound), 초단파(micro-wave). 라디오파(radiofrequency)를 사용한 체외 가열 및 자입식 가열법이 있으며, 이 중에서 라디오파가 가장 투과력이 좋아서 심부종양 치료에 효과적이라고 알려져 있다. 열에 의한 세포 및 조직손상의 정도는 가열온도, 가열시간, 가열방법, 조직자체의 pH, 영양상태등에 따라 차이가 있기 때문에 열에 대한 내성의 한계도 여러가지 조건과 장기에 따라 다를 것으로 추측되고 또한 방사선치료와 병행하면

조직손상의 정도도 증가할 것으로 기대되나 이에 대한 연구가 미비한 상태이다.

그러므로 저자는 우리나라에서 발생빈도가 높고 뚜렷한 치료방법이 없는 진행된 원발성 간암환자에 온열요법을 적용함에 있어서 본 병원에서 사용하고 있는 8 MHz 라디오파 온열치료기(Thermotron RF-8, Yamamoto Vinyter Co.)로 가열하였을 때의 간조직의 변화를 검색하고 이를 통하여 간조직의 열에 대한 내성의 기준을 마련하여 간암환자의 치료에 지침으로 삼고자하였다.

실험은 체중 2.5±0.2kg의 가토를 사용하였고, 대조군(N=5), 42℃로 30분간 1회 온열처치한 군(N=14), 41℃로 30분간 1회 온열처치한 군(N=12), 1200 cGy의 방사선조사만 한 군(N=12), 1200 cGy의 방사선조사와 42℃의 온열처치를 한 군(N=15)으로 나누어서 온열처치 및 방사선조사를 한 후, 시간경과에 따른 변화를 보기 위하여 1일, 4일, 7일, 14일, 28일 및 90일에 동물을 희생시켜 간을 적출하여 조직병리학적 소견을 관찰하였으며, 생화학적 변화를 보기 위하여 SGOT, SGPT 및 혈청 alkaline phosphatase를 측정하였다. 실험결과 41℃로 30분간 가열하였을 때에는 조직병리학적 변화 및 간기능 변화가 경미하고 치명적인 간손상이 없었으나 42℃로 가열하였을 때에는 대부분의 가토에서 말단간세정맥과 주변정맥동의 화장 및 울혈과 함께 정맥동과 간문맥에 염증세포침윤이 있었으며, 2예에서 간세포괴사가 관찰되었고 이 중 1예는 사망하였다. 전자현미경소견상으로도 미토콘드리아의 변화와 자가식이성 리소좀(autophagic lysosome), 지방소적 (lipid droplet)등 간세포 손상을 나타내는 변화들이 초래되었고 처치후 1일-3일에는 SGOT, SGPT의 유의한 상승을 보였다. 이러한 소견은 42℃의 온열처치와 1200 cGy의 방사선조사를 병행하였을 때 더 심하게 나타나서 총 15마리중

5마리가 심한 간세포 괴사로 사망하였다. 이상의 결과를 종합하면, 42℃이상으로 가열할 경우에는 간손상이 심해서 치명적일 수 있고 더우기 방사선과 병행하면 그 손상의 빈도나 정도가 더욱 심하기 때문에 간암환자에 온열치료 및 방사선조사를 할 때에는 정상 간조직의 온도를 41℃ 이하로 유지하는 것이 필요하고 또 온열 및 방사선 조사가 간 전체를 포함하지 않도록 하는 것이 중요하다고 사료되었다.

[영문]

Heat kills cells, interacts with radiation in a synergistic way, and potentiates some chemother-apeutic agents. So, hyperthermia has an important role in cancer therapy today. However, designing and building equipment to heat designated tumor volumes accurately and precisely is unsatisfactory and limits the development of clinical hyperthermia for cancer therapy. Methods of heating are shortwave diathermy, microwave, ultrasound and radiofrequency-induced currents.

Hyperthermia can affect the normal tissue adjacent to the treated tumor and heat induced toxicity varies with heating method, heating temperature and time, and conditions under which the tissue is heated such as pH or nutrition. Therefore, to

apply this modality judiciously, one must know these possible deleterious effect under different heating conditions.

In order to assess the effects of radiofrequency induced local hyperthermia on the normal liver with and without radiation and to clarify the tolerence of the liver to heat, the author studied histopath-ological findings and biochemical change after hyperthermia with and without radiation in rabbit livers. Hyperthermia was administered using the Thermotron RF-8 (Yamamoto Vinyter Co. Japan; Capacitive type heating machine). Rabbits were allocated into 5 groups; a control group (N=5), hyperthermia with 42℃ (N=14), hyperthermia with 41℃ (N=12), 1200 cGy of radiation

(N=12),1200 cGy of radiation followed by hyperthermia with 42℃ (N=15). The rabbits were euthanized and samples of liver tissue were obtained 1, 4, 7, 14, 28 and 90 days after treatment. Blood samples were obtained from each rabbit before treatment and 1, 3, 5, 7, 14, 28 and 90 days after treatment and examined for SGOT, SGPT and alkaline phosphatase.

The results were as follows:

1. In the group of hyperthermia with 41℃, only a small number of samples showed inflammatory cell infiltration in the sinusoids and portal tract and an elevated SGOT level. Electron microscopic examination revealed only mitochondrial change such as an increase in number and variations in size and shape.

2. In the group of hyperthermia with 42℃, congestion of the sinusoids, dilation of the central and portal vein and inflammatory cell infiltration in the sinusoids and portal tracts were noted in the majority of the samples. Necrosis of liver

eel]s was noted in two cases, of which one case died of liver cell necrosis. Electron microscopic examination also revealed a number of significant abnormalites suggesting liver cell injury such as autophagic lysosomes, lipid droplets, homogenization of cytoplasm and mitochondrial change. SGOT and SGPT were significantly increased on post-treatment days 1-3.

3. In the group of radiation axone, congestion of the sinusoids was the predominent finding and there was no evidence of liver cell necrosis, fibrosis or vascular change. SGOT St SGPT were not changed, but alkaline phosphatase was increased on post-treatment day 28.

4. In the group of hyperthermia with 42℃ following radiation, liver damage was more severe than in the hyperthermia alone group. Five among fifteen rabbits died of liver cell necrosis. SGOT and SGPT were also significantly increased on post-treatment days 1-3.

In conclusion, the effects of radiofrequency induced local hyperthermia on the normal rabbit liver depends on temperature. Liver damage with 41℃ heating is trivial, but irreversible damage can occur when the liver is heated at higher than 42℃. Furthermore, the frequency and the severity of the liver damage seems to increase when hyperthermia is combined with radiation. So, thermometry to maintain the normal liver temperature below 41℃ and administration to only a partial volume of the liver by hyperthermia with and without radiation are important for safe

clinical application.