Age-specific eNOS polymorphisms in Korean patients with moyamoya disease

Abstract

[한글]연구 배경: 모야모야병은 만성 뇌혈관질환으로 뇌일혈, 뇌경색,

뇌출혈 등으로 발현하며, 발병 연령과 이에 따른 증상이 특이적이다.

NO는 혈소판 침체 억제 및, 염증반응 증가, 혈관확장 등에

관여한다고 밝혀지면서 NO에 관여 하는 유전자는 뇌 경색,

심근경색 등에서 연구되기 시작했으나, 모야모야병에서 NO의

발현과 관련된 eNOS 유전자에 대한 연구는 부족했다.

대상 및 방법: 본 연구는 eNOS 유전자 다형성이 연령 및

임상양상에 따라 영향을 미치는지에 대한 연구로 93명 (23.0±16.1

years, 59 여성 [63.4%], 34 남성, [36.6%])의 모야모야병과 328명

(27.7±16.2 years, 217 여성 [66.2%], 111 남성 [33.8%])의

대조군에서 eNOS (eNOS -922 A>G, -786 T>C, 4a4b, 894 G>T)

유전자 다형성과 연령특이적 발현 및 임상양상과 eNOS 유전자

다형성이 관련이 있는지 알아 보았고, 특정 일배체형 유전자 배열이

모야모야병의 연령 특이적 임상양상에 관여하는지 환자 대조연구를

시행하였다. 환자군 및 대조군 모두 연령 중복 치우침을 피하기 위하여 15세 미만의 소아군과 25세 이상인 성인군으로 나누어 연령

특이적 대조연구를 하였다. 또한, 환자군을 뇌경색군과

뇌출혈군으로 나누어 분석 하였다.

결과: 본 연구에서 인트론 4번의 4a4b 유전자형은 대조군에서는

21.0%, 성인 환자군에서는 6.1% 발견되었고, 성인 모야모야에서

인트론 4번에 4a4b 유전자형이 대조군 보다 의미 있게 낮았다

(P=0.046). 또한 10가지 가능한 일배체형 연구에서 소아의

G-T-4a-G, G-T-4a 및 G-T-G 일배체형 배열은 대조군보다 소아

모야모야병에서 의미 있게 많았다 (P=0.029). 다른 일배체형

배열은 소아 및 성인 모두에서 의미 있는 차이를 발견 할 수

없었다.

결론: 본 연구에서 eNOS 유전자의 일배체형 G-T-4a-G,

G-T-4a및 G-T-G 배열은 소아 모야모야병과 관련성이 있음을

밝혔고, 인트론 4번에 4a4b의 유전자형이 성인 모야모야병과

관련이 있음을 밝혔다. 이 연구를 통해 소아와 성인 모야모야병이

발병연령에 따른 서로 다른 유전적 특이성이 있음을 알았고,

모야모야병의 연령에 따른 서로 다른 임상적 특성도 이와 관련

지을 수 있을 것이다.

[영문]Background: Moyamoya disease is a chronic cerebrovascular disorder with symptoms that vary based on the age at diagnosis. Pediatric populations tend to develop cerebral ischemic symptoms and adults more frequently develop cerebral hemorrhage. These differences suggest that there is some variation in the genetic characteristics of moyamoya disease based on the age at presentation.Material and Methods: A case-control study to investigate whether polymorphisms in the eNOS gene are associated to the age-specific onset of moyamoya disease was conducted. Ninety-three consecutive native Korean patients (23.0±16.1 years, 59 female [63.4%], 34 male, [36.6%]) with moyamoya disease were recruited for this study. These patients were divided into pediatric (< 15 years) and adult (≥ 25 years) groups. Three hundred and twenty eight healthy subjects (27.7±16.2 years, 217 female [66.2%], 111 male [33.8%]) that were from the same geographic region as the study patients were included in the control group. The patients with moyamoya were divided into ischemic or hemorrhagic groups based on the clinical and MRI findings. Eighty-one patients (22.1±5.3 years) had the ischemic type, and 12 patients (34.2±6.2 years) had the the hemorrhagic type. The frequencies and distributions of four eNOS polymorphisms (eNOS -922 A>G, -786 T>C, 4a4b, and 894 G>T) were assessed in the pediatric and adult patients with moyamoya disease and compared to the healthy control group. Results: In the adult moyamoya group, the 4a4b genotype was less frequently detected than in the control group (P=0.046). The 4a4b genotype was detected in 21.0% of the control group subjects and in 6.1% of the adult group. All 10 potential haplotypes were represented among all participants and were denoted by the allele at intron 4. Compared to the control group, there were differences in the haplotype distribution in the

study group; specifically the G-T-4a-G haplotype was observed more frequently in the pediatric moyamoya group (P=0.029). In addition, the G-T-4a and G-T-G genomic sequences were more frequently found in the pediatric moamoya group. Other aberrant haplotype sequences were not found in either the pediatric or adult groups. There were no significant differences in eNOS polymorphisms associated with clinical symptoms, such as the ischemic or hemorrhagic type. Conclusion: These findings suggest that the haplotype with the G-T-4a-G, G-T-4a and G-T-G genomic sequences were associated with pediatric moyamoya. In addition, the intron 4 polymorphism of eNOS appears to be associated with the development of moyamoya disease. Our results suggest that pediatric and adult onset moyamoya disease have different genetic characteristics. These genetic differences can effect on age-specific clinical characteristics such as cerebral ischemia or hemorrhage.