The critical role of Nox4 in oxidative stress-induced MUC5AC overexpression in normal human nasal epithelial cells

Abstract

[한글]점액이 과분비는 만성 염증성 기도질환을 가진 환자의 가장 흔한 증상이며 MUC5AC는 점액 과분비에 기여하는 주요한 기도 점액이다. 우리가 일상 생활에서 쉽게 접할 수 있는 reactive oxygen species(ROS)는 기도 염증성 질환의 원인이 되며, 기도 점액의 과분비를 유도한다. 따라서 본 연구에서는 exogenous hydrogen peroxide (H2O2)에 의해 유도된 분비성 점액 유전자가 무엇인지 확인하고 이 유전자가 사람 코 점막 상피세포에서 어떠한 기전으로 발현되는지 알아보고자 하였다. 사람 코 점막 상피세포에 exogenous H2O2을 처리하였을 때 MUC5AC 유전자 발현이 농도와 시간에 비례하게 증가되었으며 MUC5B, MUC6,MUC7, MUC19 유전자는 발현되지 않았다. Exogenous H2O2는 ligand와 무관하게 EGFR을 활성화 시켰으며 그 다음 단계로 ERK1 MAP kinase가 활성화되어 결과적으로 intracellular H2O2의 발생이 유도되었다. 이렇게 발생된 intracellular H2O2는 MUC5AC 유전자의 과발현을 유도하였다. Intracellular H2O2 발생 과정 중 non-phagocytic NADPH oxidase의 아형인 Nox4가 관여하여 exogenous H2O2에 의한 MUC5AC 유전자 발현에 결정적인 역할을 하였다. 이 연구 결과는 exogenous H2O2에 의한 점액의 과분비 기전을 이해하고 이를 치료하는데 기초적인 자료가 될 것이다.

[영문]Mucus hypersecretion is a prominent manifestation in patients with chronic inflammatory airway diseases, and MUC5AC is a major airway mucin. It is well known that reactive oxygen species (ROS) may be involved in the pathogenesis of various inflammatory airway diseases. The purpose of this study was to identify which secreted mucin genes are induced by exogenous hydrogen peroxide (H2O2) and the mechanism by which these genes are up-regulated in normal human nasal epithelial (NHNE) cells. Exogenous H2O2 induced the ligand-independent activation of epidermal growth factor receptors (EGFR) and subsequent activation of ERK1 MAP kinase, resulting in induction of intracellular H2O2 generation. Through this signal pathway, exogenous H2O2 markedly induced overexpression of only MUC5AC gene. In addition, Nox4, a subtype of non-phagocytic NADPH oxidase, was found to play a key role in intracellular H2O2 generation and exogenous H2O2?induced MUC5AC gene expression in NHNE cells.