주요우울장애 환자들의 tryptophan hydroxylase-2 유전자 다형성과 자살시도 및 성격특성의 유전적 연관성

Abstract

[한글]

주요우울장애는 흔한 정신질환으로 자살위험이 높다. 주요우울장애 환자들의 자살시도 위험은 충동-공격성과 관련되는데, 세로토닌 시스템의 기능 저하가 우울증, 자살행동 및 충동-공격성의 공통적인 생물학적 기전으로 제시되고 있다. Tryptophan hydroxylase-2(TPH2) 유전자는 뇌에서 세로토닌 생합성에 관여하는 속도제한 효소인 TPH를 부호화시킨다. 본 연구는 TPH2 유전자 변이가 주요우울장애 및 주요우울장애 환자들에서의 자살시도 취약성에 영향을 미치는지 알아보고자 하였다. 그리고 TPH2 유전자 변이의 자살시도 취약성에 대한 영향이 충동-공격성에 의해 매개되는지의 여부도 함께 규명하였다.

본 연구는 주요우울장애 외래환자 195명(자살시도군 83명, 비자살시도군 112명)과 정상 대조군 206명을 대상으로 TPH2 유전자 프로모터의 단일염기다형성 rs4570625와 rs11178997, 7번 exon의 rs7305115 유전자형, 일배체형과 주요우울장애, 자살시도 및 충동-공격성 사이의 연관성을 분석하였다.

TPH2 유전자 단일염기다형성 rs7305115의 G/G 동종접합체와 ATG 일배체형 빈도는 주요우울장애 환자군에서 대조군 보다 더 높았다. Rs7305115 유전자형은 주요우울장애 발병을 예측하였지만 (OR=1.97, 95% CI=1.24-3.11, p=0.004), 기분장애 가족력을 통제한 후에는 이 관계는 더 이상 유의하지 않았다. 주요우울장애 환자군에서 자살시도자들의 rs7305115 G/G 동종접합체 및 TGG 일배체형 빈도는 비자살시도자들에 비해 유의하게 더 높았다. 그리고 rs7305115 유전자형은 알코올 사용장애나 기분장애 가족력과는 독립적으로 주요우울장애에서의 자살시도 위험을 예측하였다(OR=2.37, 95% CI=1.15-4.87, p=0.019). 그러나 TPH2 유전자 프로모터의 단일염기다형성들과 주요우울장애, 자살시도 간의 연관성은 각각 유의하지 않았다. 그리고 rs7305115 유전자형에 따른 충동-공격성의 차이도 유의하지 않았다.

결론적으로 TPH2 유전자 변이가 주요우울장애 및 주요우울장애 환자들에서의 자살시도 취약성에 영향을 미칠 것으로 생각된다. 그러나 TPH2 유전자 변이에 따른 충동-공격성의 정도에는 차이가 없어 충동-공격성이 TPH2 유전자 변이의 매개체 역할은 하지 않을 것으로 생각된다. 본 연구 결과는 주요우울장애 발병 및 자살시도의 생물학적 원인기전을 규명하고 자살위험이 높은 환자들을 규명하는데 도움을 줄 것으로 기대된다.

[영문]

Major depressive disorder(MDD) is a common mental illness of high risk of suicide. The suicide risk in patients with MDD may be associated with impulsive-aggression. It has been implicated that decreased serotonergic function might be a common biological mechanism of depression, suicide and impulsive-aggression. The tryptophan hydroxylase-2(TPH2) gene encodes the rate-limiting enzyme, TPH, in the serotonin biosynthesis in brain. We hypothesized the TPH2 genetic variants may predispose to MDD and suicide attempt in MDD. We also investigated whether this predisposition of TPH2 genetic variants to suicide attempts was mediated by impulsive-aggression.

One hundred ninety five unrelated patients with MDD(83 suicide attempters and 112 non-attempters) and 206 healthy individuals participated in this study. We analyzed three single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the promoter region (rs4570625, rs11178997) and rs7305115 in the exon 7 of the TPH2 gene and haplotypes. Single SNP and haplotype association analyses were conducted. We also examined whether TPH2 gene was related to impulsive-aggression in MDD.

We found a higher frequency of G/G homozygotes of SNP rs7305115 and haplotype ATG in patients with MDD compared to controls. SNP rs7305115 predicted the likelihood of MDD(OR=1.97, 95% CI=1.24-3.11, p=0.004) but, after controlling of family history of mood disorder, this significant relahionship was not found. G/G homozygotes of SNP rs7305115 and haplotype TGG was more frequently present in suicide attempters than non-attempters in MDD. SNP rs7305115 predicted the likelihood of suicide attempt in patients with MDD independently from alcohol use disorder and family history of mood disrder(OR=2.37, 95% CI=1.15-4.87, p=0.019). However, we did not found any significant asscociation between SNPs in promoter region and MDD, and suicide attempt respectively. No direct effect of rs7305115 was observed on impulsive-aggression.

The TPH2 genetic variants may be involved in the predisposition to MDD and suicide attempt in MDD. However, our results do not support the role of impulsive-aggression as mediators in the process of suicide attempt. These findings may shed light on the biological basis of MDD and suicide attempt and help identify patients at increased risk of suicide.