Comparative analysis for tumorigenesis of human papillomavirus according to anatomic sites in squamous cell carcinoma of the head and neck

Abstract

[한글]

두경부에 발생하는 편평세포암의 전체 암 발생빈도의 6% 정도를 차지하며 암으로 인한 사망의 5% 정도를 차지한다. 이러한 두경부암 의 원인으로는 담배와 술, 구강위생상태, 위식도역류등이 알려져 있지 만 최근 인간 유두종 바이러스를 비롯한 바이러스가 두경부암의 원인 인자가 될 수 있다는 연구가 활발히 이루어지고 있다. 인간 유두종 바이러스는 두가닥의 환형 DNA로 이루진 바이러스로 100가지 이상의 종류가 있으며 이중 16, 18, 31, 45가 악성 종양과 관련이 있고 주로 편평상피세포에서 종양을 유발한다고 알려져 있으며 특히, 자궁 경부암의 경우 95~99%에서 인간 유두종 바이러스가 원인이라고 알려 져 있다.두경부암과 인간 유두종 바이러스 간의 관계에 대해서는 지금까지 많은 연구가 진행되어 왔으며 일부 연구에서는 편도암과 인간 유두종 바이러스 간에 상관관계가 있음이 밝혀지기도 하였으나 아직까지 두경부 종양형성에 있어 인간 유두종 바이러스의 역할에 대한 연구는 논란이 많고 명확한 결론이 내려지지 않은 상태이다. 따라서 본 연구에서는 두경부암 중 가장 흔한 편도암과 구강설암, 후두암을 대상으로 인간 유두종 바이러스의 감염 빈도와 physical status를 알아보고 이를 두경부암의 임상 양상 및 예후와 비교하여 인간 유두종 바이러스가 두경부암의 종양형성과 임상양상에 어떠한 영향을 주는지 알아 보고자 하였으며 더불어 두경부암의 위치에 따라 인간 유두종 바이러스의 역할에 차이가 있는지를 알아 보고자 하였다.1995년부터 2005년까지 연세대학교 신촌 세브란스병원에서 편도암 과 구강설암, 후두암을 진단받고 초치료로 수술을 시행받은 182예를 대상으로 하였다. 감염된 인간 유두종 바이러스의 종류를 알아보기 위해 HPV Chip genotyping을 시행하였고 physical status와 viral load number를 알아보기 위해 real-time PCR을 시행하였다. 인간 유두종 바이러스와 종양형성간의 관계를 알아보기 위해 tissue microarray를 한 후 p16, survivin, cyclin A, cyclin B1, HIF-1α, skp-1에 대해 면역조직화학염색을 시행하였고 EGFR, c-myc에 대해 fluorescent in situ hybrdization을 시행하였다. 그리고, 각각의 두경부 암에 대해 임상양상 과 병리학적 특성을 알아 본 후 이를 비교 분석하여 다음과 같은 결 과를 얻었다.1. 인간 유두종 바이러스의 이환율은 편도암이 73.1%, 구강설암이 36.1%, 후두암이 7.4%이었으며 편도암의 경우 정상 조직에 비해 통계학적으로 유의하게 높은 감염빈도를 보였으며 구강설암과 후두암은 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 편도암의 경우 구강설암과 후두암에 비해 통계학적으로 유의하게 높은 감염빈도를 보였다.2. 감염된 바이러스의 종류를 알아본 결과 편도암의 경우 87.2%가 HPV-16이었으며 구강설암은 84.6%, 후두암은 60%가 HPV-16이었다. 그리고, 감염된 인간 유두종 바이러스의 physical status를 알아본 결과 편도암의 경우 94.1%가 integration status이었으며 구강설암은 54.5%, 후두암은 33.3%가 integration status이었다.3. 인간 유두종 바이러스에 감염된 편도암의 경우 cryptal epithelium 기원을 보였으며 감염이 되지 않은 경우는 surface epithelium 기원을 보였고 구강설암의 경우 인간 유두종 바이러스에 감염된 경우 근육 내 침습이 감염이 없는 경우보다 덜하였다. 하지만 후두암의 경우 바이러스 감염과 병리학적 소견간에 상관관계를 가지는 인자는 없었다.4. 편도암에서 p16, EGFR의 발현이 인간 유두종 바이러스의 감염과 통계학적으로 유의한 상관관계를 보였으며 HIF-1α와 c-myc은 HPV-16 integration과 통계학적으로 유의한 상관관계를 보였다.5. 편도암의 경우 국소 림프절 전이와 인간 유두종 바이러스 감염 간에 통계학적으로 유의한 상관관계가 있었으며 구강설암의 경우 생존율과 인간 유두종 바이러스 감염간에 통계학적으로 유의한 상관관계가 있었다. 하지만 후두암에서는 인간 유두종 바이러스의 감염과 임상양상간에 통계학적으로 유의한 상관관 계가 관찰되지 않았다.결론적으로 본 연구를 통해 두경부암과 관련된 인간 유두종 바이러 스는 대부분 HPV-16임을 확인하였고 편도암과 구강설암에서는 50% 이상이 intergration status임을 확인하였다. 그리고, 여러 두경부암 중 편도암에서 인간 유두종 바이러스와 종양형성이 관련이 있음을 알 수 있었으며 구강 설암에서는 인간 유두종 바이러스가 예후 인자로 사용될 수 있는 가능성이 있음을 알 수 있었다.

[영문]The human papillomavirus (HPV) infection has caused controversy as a causative factor for head and neck cancers, despite the relatively high frequency of HPV infection in extragenital organ cancers. HPV infection of oropharyngeal mucosal regions most commonly affects the tonsil. We aimed to examine the association of HPV with palatine tonsillar cancers (PTC), glottic cancers (GC), and tongue cancers (TC) in order to clarify whether HPV directly affects the oncogenesis and biologic behavior of head and neck cancers. Furthermore, we attempted to correlate HPV infection with pathologic differences and clinical implications. We observed a significant difference in HPV prevalence among the cancers examined; HPV was detected in 73.1% (38/52), 7.4% (7/95), and 36.1% (13/36) of PTC, GC, and TC patients, respectively. Of the HPV-positive tumors in head and neck cancer, HPV-16 is the single most common type. The remaining tumors were infected by non-16 high-risk types, such as HPV-18, 33, 35, and 58. GC and TC were occasionally associated with low risk types, 6 or 11, but none of the PTC patients were infected with a low-risk HPV type. HPV-16 was most consistently integrated in PTC samples, whereas it was mostly episomal in GC. TC with HPV infection resulted in less stromal invasion and a favorable outcome. HPV-16 integration may be directly related to PTC carcinogenesis, which initiates in the tonsillar crypts, and to early-onset TC, whereas HPV appears to be coincidentally associated with GC.