비뇨생식계를 지배하는 자율신경에서 렙틴의 기능적 역할

Abstract

[한글]

혈청 테스토스테론의 감소가 에너지 균형의 항상성에 중요한 역할을 한다고 알려진 지방 세포에서 기원하는 인자인 렙틴의 혈청 농도를 증가시킨다는 여러 보고들이 있다. 선행 연구에서 거세 및 당뇨병이 쥐 골반 신경절 세포에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 발현과 활성을 감소시킴으로써 신경인성 발기 부전을 유발한다고 하였고 테스토스테론을 투여할 경우 이를 예방할 수 있음이 확인되었다. 이러한 관찰들은 렙틴이 안드로젠에 의존적인 신경인성 발기 부전의 잠재적인 매개자일 수 있음을 시사하였다. 본 연구에서는 이러한 가설을 테스트하기 위하여 8주령의 쥐에 재조합 쥐 렙틴 (0.25 mg/kg/day)을 7일 동안 매일 피하 주사로 투여하였다. 렙틴 투여는 실험 동물의 체중을 감소시켰으며 보다 중요한 사실은 혈청 테스토스테론을 대조군에 비교하여 감소시켰다는 것이다. 정량적인 실시간 PCR 분석으로 렙틴 투여가 골반 신경절에 발현되는 니코틴성 수용체 아단위인 α3와 α5의 발현을 감소시켰음을 확인하였다. 이러한 결과와 일치하여 니코틴성 전류 밀도가 렙틴 투여군의 부교감 골반 신경 세포에서 유의하게 감소되었다. 이들 결과들은 혈청 렙틴의 만성적 증가가 골반 신경절에서 니코틴성 수용체의 감소를 통하여 신경인성 발기 부전을 유발할 수 있음을 시사하였다.렙틴의 니코틴성 수용체에 대한 비게놈성 효과를 분리된 골반 신경절 세포에서 조사하였다. 역전사 중합 연쇄 반응 분석 결과 골반 신경절은 단형(Ob-Ra) 및 장형(Ob-Rb)의 렙틴 수용체를 발현하였으며 용해형(Ob-Re)은 관찰되지 않았다. 렙틴(100 nM)을 5분간 전 처치하였을 때 아세틸콜린이나 니코틴으로 유도된 전류와 세포 내 칼슘의 증가가 교감 신경에서는 영향을 받지 않았으나 부교감 골반 신경세포에서는 유의하게 감소되었다. 이러한 렙틴의 억제 효과는 JAK2의 선택적 차단제인 AG-490에 의해 차단되었다. 이들 결과들로부터 렙틴이 부교감 골반 신경세포에서 JAK2 의존적 경로를 통하여 니코틴성 수용체를 조절할 수 있음을 알 수 있었다. 더 나아가 렙틴은 부교감 신경 세포에는 영향을 주지 않고 교감 골반 신경 세포에서 전압 의존적 칼슘 채널의 억제를 통하여 발사 빈도를 유의하게 증가시켰고 이러한 교감 신경의 흥분성 증가는 신경인성 발기 부전에 기여할 수 있을 것이다. 결론적으로 렙틴은 골반 자율 신경절에서 게놈성 및 비게놈성 메커니즘을 통해 조절 작용을 함으로써 안드로젠 의존적인 신경인성 발기 부전의 잠재적 매개자일 것으로 생각된다.

[영문]Several studies have reported that reduction in serum testosterone increases serum leptin, an adipocyte-derived factor which plays a critical role in energy balance homeostasis. A previous study has shown that castration and diabetes down-regulate nicotinic acetylcholine receptors (nAchRs) in rat major pelvic ganglion (MPG) neurons to cause neurogenic erectile dysfunction (nED), which was prevented by injection of testosterone. These observations together suggest that leptin is a potential mediator of the androgen-dependent nED. To test this hypothesis, the 8 week-old rats were subcutaneously injected with the recombinant rat leptin (0.25mg/kg/day) for 7 days. The leptin injection reduced body weight of the animals and more importantly, reduced serum testosterone. Quantitative real-time PCR analysis revealed that leptin injection down-regulated the MPG components of nAchR, α3 and α5. Consistent with this finding, the nAChR current density was significantly reduced in the leptin-injected group. Taken together, these results suggest that chronic increase in serum leptin may cause the nED through down-regulation of the nAChR in the MPG neurons.Non-genomic effects of leptin on nAchR were also examined in acutely dissociated MPG neurons. RT-PCR analysis showed that the MPG neurons express short and long forms(Ob-Ra and Ob-Rb, respectively) but not a soluble form(Ob-Re) of the leptin receptor. Pretreatment of leptin(100 nM) for 5 min significantly reduced Ach(or nicotine)-induced currents and intracellular Ca2+ increase in para-sympathetic but not sympathetic MPG neurons. The inhibitory effects of leptin were blocked by preincubation with a JAK2-specific inhibitor AG-490 (50 μM). Taken together, these data suggest that leptin is capable of acutely modulating nAchR via JAK2-dependent pathway(s) in parasympathetic MPG neurons. In addition, leptin significantly increased firing rate in sympathetic but not parasympathetic MPG neurons via inhibition of voltage-dependent Ca2+ channels, which may cause nED. In conclusion, leptin is a potential mediator of the androgen-depenent nED which exerts modulatory actions on the MPG neurons via both genomic and non-genomic mechanisms.