Pathobiological role of advanced glycation endproducts via MAPK dependent pathway in the diabetic vasculopathy

Abstract

[한글]Advanced glycation endproducts(AGEs)는 그 수용체를 통하여 당뇨병성 혈관병증에서 면역 반응 및 염증 반응을 유발 시키는 것으로 알려져 있다. 최근 스탠트로 치료한 당뇨병 환자의 관상동맥 질환에서 재발과 관련된 신성내막 증식에 대한 AGEs의 역할에 대한 보고가 되고 있지만 그 기전에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않은 상태이다. 이에 우리는 당뇨병성 혈관병증에 대한 AGEs의 병리학적 기전을 알아보고자 하였다. 관상동맥 질환을 가진 당뇨병 환자에서 형광 분석을 사용하여 혈중 AGEs 농도를 확인 하였고 혈중 AGEs 농도가 높은 환자가 스텐트내 재협착의 독립적인 위험인자임을 다중회귀분석을 통하여 확인 하였다. 또한 인체 동맥 경화반을 면역 조직 염색 처리하여 AGEs의 수용체 발현을 증명하였다. 그리고 AGEs 자극하에 Rat 대동맥 평활근 세포를 배양하였고 Western blotting으로 mitogen-associated protein kinase(MAPK) system의 활성도를 측정하였다. 또한 RASMC 증식과 JNK, ERK p-38등의 인산화를 통하여 AGEs의 역할을 규명 하였다. AGEs 자극으로 세포내의 활성 산소종의 발생도 확인 하였다. 이에 AGEs는 당뇨병 환자의 관상동맥 질환에서 스텐트내 재협착의 중요한 기전인 혈관 평활근의 증식에 중요한 역할을 확인 하였고, 이 혈관 평활근의 증식은 AGEs에 의한 MAPK system의 활성화를 가능한 기전으로 제시할 수 있다. 이 결과는 AGEs가 스탠트내 재협착의 예방에 새로운 가능성을 보여줄 것으로 생각된다.

[영문]Advanced glycation endproducts (AGEs) enhance the immunoinflammatory reaction in diabetic vasculopathy through receptors for AGE (RAGE). Recently, AGEs have been reported to play a role in neointimal formation and increase the rate of in-stent restenosis (ISR) in the diabetic coronary artery disease patients treated with stents. However, the potential roles and pathogenic mechanisms of AGE in vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation and ISR remain unclear. We sought to determine the AGEs related pathobiological mechanism of diabetic vasculopathy. Serum levels of AGEs were analyzed by fluorescent intensity method in the diabetic PCI patients. High AGEs level was independent risk factors for ISR by multivariate analysis. The RAGE expression in human atheroma was assessed by immunohistochemistry. Rat aortic smooth muscle cell (RAoSMC) culture was done with AGEs stimulation. Western blotting was performed to assess the activation of mitogen-associated protein kinase(MAPK) system in the cultured VSMC. AGEs stimulated VSMC proliferation and were associated with increased phosphorylation of ERK, JUN, and p38 by time and dose dependent manner. The ERKs activation by AGEs was decreased by RNA interference for RAGE, indicating that AGEs activated ERKs via RAGE. AGEs may play a key role in VSMC proliferation and increase ISR in patients with diabetes melitus. Activation of VSMC proliferation by MAPK system and increased formation of ROS may be the possible mechanism of AGEs induced diabetic vasculopathy