희돌기세포종의 1p/19q 혹은 1p 이형접합소실 여부를 예측하는 임상적, 병리학적 인자 분석

Abstract

[한글]

희돌기세포종은 1p/19q 혹은 1p 이형접합소실이 있는 군이 예후가 좋고 항암제감수성을 보여 분자유전학적으로 이형접합소실이 있는 군과 이형접합소실이 없는 정상 군으로 나눌 수 있다고 알려져 있다. 이번 연구에서는 이러한 1p/19q 혹은 1p 이형접합소실 군과 정상 군 간의 여러 임상적, 병리학적, 그리고 면역조직화학 염색 결과를 분석하여 1p/19q 혹은 1p 이형접합소실 여부를 예측할 수 있는 인자들을 찾으려 하였다. 56증례의 파라핀 포매 조직에서 종양과 정상조직의 DNA를 얻어, 1p의 5개와 19q의 4개의 현미부수체 표지자를 사용하여 중합효소연쇄반응을 이용한 이형접합소실 검사를 시행하였다.

이형접합소실 검사에서 1p/19q와 1p 이형접합소실은 29증례(29/37; 78.4%)와 48증례(48/56; 85.7%)에서 관찰되었다. 이형접합소실 여부와 임상적, 병리학적 인자들 그리고 면역조직화학 염색 결과와 비교한 결과, 기존에 알려진 “전형적인 조직소견”인 “핵 주위 둥근 투명한 세포질”과 “닭장모양의 모세혈관 양상” 이외에 “중등도 이상의 종양세포 밀도”가 이형접합소실과 관련이 있었고, 그 밖에 많은 나이, 낮은 MGMT단백 발현, 그리고 높은 세포질 GST-π단백 발현이 1p/19q 혹은 1p 이형접합소실과 관련이 있었다. 이러한 인자들을 종합하면 이형접합소실 여부를 90% 이상의 정확도로 예측할 수 있었다.

특히 20세 미만에서 발생한 희돌기세포종의 경우, 이형접합소실의 빈도(0～20%)가 매우 낮아, 분자유전학적으로 성인 희돌기세포종과는 다른 종양일 가능성을 시사하였다.

Multivariate Cox proportional hazards model을 통한 다변량 분석에서 1p/19q 혹은 1p 이형접합소실, 남성, 그리고 높은 p16단백 발현은 희돌기세포종의 좋은 예후 인자였다. 1p/19q 혹은 1p 이형접합소실과 관련이 있는 낮은 MGMT단백 발현은 단변량 분석에서 좋은 예후 인자로 확인되어 희돌기세포종의 항암제감수성 획득을 반영할 가능성이 있는 유용한 인자라고 생각하였다. 반면에 p16단백 발현은 1p/19q 혹은 1p 이형접합소실 여부와 관련 없는 독립적인 예후 인자라고 생각하였다.

1p의 5개와 19q 4개의 현미부수체 표지자 중에서 이형접합 점수가 높았던 D1S186, D1S2734, D1S508 그리고 D19S412, D19S219가 한국인의 희돌기세포종 이형접합소실 검사에 적합한 현미부수체 표지자라고 생각하였다.

[영문]It is well known that oligodendrogliomas can be divided into two groups according to 1p/19q or 1p loss of heterozygosity (LOH) status because oligodendrogliomas with 1p/19q LOH or 1p LOH have better prognosis and chemosensitivity. In this study, we investigated clinicopathologic factors which could predict 1p/19q LOH or 1p LOH status of oligodendrogliomas. Several clinical, pathological and immunohistochemical factors were analyzed to compare the two groups. We performed PCR based LOH test with 1p and 19q microsatellite markers by microdissection of paraffin embedded tissue blocks of 56 cases.

The PCR based LOH analysis revealed 1p/19q LOH in 29 cases (29/37; 78.4%) and 1p LOH in 48 cases (48/56; 85.7%) of oligodendrogliomas. Comparative analysis of several clinicopathologic factors and immunohistochemical results indicated that oligodendrogliomas with 1p/19q LOH or 1p LOH were correlated with “tumor cellularity”, as well as “perinuclear halo” and “chicken wire capillary patterns” which known parameters of “classic histology”. Also oligodendrogliomas with 1p/19q LOH or 1p LOH were correlated with older age, lower MGMT expression and higher cytoplasmic GST-π expression. With these factors, we could predict 1p/19q or 1p status of oligodendrogliomas about 90% accuracy.

The incidence of 1p/19q LOH or 1p LOH was especially low (about 0～20%) in patients less than 20 years old, suggesting that different genetic pathway are likely to be involved in the pathogenesis of young age oligodendrogliomas.

Oligodendroglioma patients with 1p/19q LOH or 1p LOH, male gender, higher p16 expression and lower MGMT expression had better prognosis. Multivariate analysis through Multivariate Cox proportional hazards model revealed that 1p/19q or 1p status, gender and p16 expression are independent prognostic factors. By univariate analysis, MGMT expression was found to be another a prognostic factor in the oligodendrogliomas. Since MGMT expression is a predictive factor of 1p/19q or 1p status as well, we suggest that immunohistochemical staining for MGMT could be a practical marker determining the chemosensitivity of oligodendrogliomas. On the other hand, p16 expression is an independent prognostic factor regardless of the 1p/19q or 1p status.

Microsatellite markers with high heterozygosity score, D1S186, D1S2734, D1S508 and D19S412, D19S219 are adequate microsatellite markers for PCR based LOH test of oligodendrogliomas in Korean patients.