Hypoxia가 폐동맥의 수축력에 미치는 영향

Abstract

[한글]

많은 연구자들이 hypoxia가 폐동맥의 긴장도에 미치는 영향을 관찰하여 hypoxic pulmonary vasoconstriction(HPC)을 규명하였다고 하나 그 정확한 기전은 아직 불분명하다. In vitro에서 hypoxia가 분리된 폐동맥을 수축시키기 때문에 oxygen sensor가 폐동맥 평활근

이나 내피세포에 존재하는 것이 틀림없을 것이다. 그러나 현재까지 보고된 대부분의 연구결과들은 일치된 견해가 없을 뿐 아니라, 특히 HPC에 대한 내피세포 및 K**+ channel의 역할에 대해 상반된 견해가 많다. 따라서 HPC에 내피세포, K**+ channel의 역할 및 그 기전을 규명하고자 하였다.

Hypoxia의 효과는 norepinephrine으로 수축된 main pulmonary artery에서 95% O^^2 + 5% CO^^2 , 기체를 95% N^^2 + 5% CO^^2 기체가 공급되는 Krebs-Henseleit 용액으로 교환하여 유발하였으며 여러가지 약물존재하에 실험을 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. Hypoxia는 내피세포가 존재할 때에만 HPC를 유발하였으며 내피세포가 존재하지 않는 경우 거의 영향이 없었다. 또한 HPC는 2번의 연속적인 hypoxia의 노출에 거의 차이가 없어 재생성이 있었으며, normoxic 또는 hyperoxic gas로 공급되는 용액에 incubation된 혈관에서도 hypoxia의 효과는 거의 차이가 없었다.

2. N**ω -nitro-L-arginine을 사용하여 NO의 합성을 억제한 경우 HPC는 소실되었으나 cyclooxygenase pathway의 차단제인 indomethacin을 투여한 경우 HPC의 크기는 indomethacin이 존재하지 않은 경우에 비해 유사하거나 다소 증가되었다.

3. Tetraethylammonium chloride를 사용하여 non-specific K**+ channel의 활성을 억제한 경우 HPC는 현저히 억제되었다.

4. Verapamil을 사용하여 세포외부로 부터의 Ca**2+ 유입을 차단한 경우 HPC는 verapamil이 존재하지 않는 경우에 비해 현저히 억제되었다. 또한 caffeine을 사용하여 세포내 Ca**2+ 저장소내의 Ca**2+ 을 고갈시키거나 ryanodine을 사용하여 세포내 Ca**2+ 저장소로 부터 Ca**2+ 유리를 억제시킨 경우 HPC는 이들 약물이 존재하지 않는 경우에 비해 모두 현저히 억제되었다.

이상의 실험결과들을 종합하여 볼 때 쥐의 폐동맥에서 HPC는 전적으로 내피세포에 의존적임을 알 수 있었고, 이는 내피세포에서 이완물질인 nitric oxide의 유리를 억제하여 nitric oxide에 의한 이완기전을 차단시킴으로서 일어난 결과일 것으로 추측된다.

[영문]

Although hypoxic pulmonary vasoconstriction(HPC) has been recognized by many researchers, the precise mechanism remains unknown. As isolated pulmonary arteries will constrict in vitro in response to hypoxia, the oxygen sensor/transduction mechanism must reside in the pulmonary arterial smooth muscle, the endothelium, or both. Unfortunately, much of the current evidence is conflicting, especially as to the dependency of HPC on the endothelium and the role of K**+ channel. Therefore, this experiment was attempted to clarify the dependency of HPC on the endothelium and the role of K**+ channel on the HPC in rat pulmonary artery.

HPC was investigated in isolated main pulmonary arteries precontracted with norepinephrine. Vascular rings were suspended for isometric tension recording in an organ chamber filled with a Krebs-Henseleit solution. Hypoxia was induced by gassing the chamber with 95% N^^2 + 5% CO^^2 and was maintained for 20∼25 min.

Followings are the results obtained.

1. Hypoxia elicited a HPC in arteries with endothelium. Mechanical disruption of the endothelium abolished HPC. There was no difference between the amplitude of the HPC induced by two consecutive hypoxic challenges and the effect of normoxic and hyperopic control Krebs-Henseleit solution on subsequent response to hypoxia.

2. Inhibition of NO synthesis by the treatment with N**ω -nitro-L-arginine reduced HPC but inhibition of cyclooxygenase pathway by treatment with indomethacin had no effect on HPC.

3. Blockades of TEA-sensitive K**+ channel abolished HPC.

4. Verapamil, a Ca**2+ entry blocker: caffeine, a Ca**2+ emptying drug; and ryanodine, an inhibitor of Ca**2+ release from SR reduced HPC, respectively.

In conclusion, these results suggest that HPC was dependent on the endothelium and the HPC was considered to be induced by inhibition of the mechanisms of NO-dependent vasodilation.