고혈압 및 당뇨병을 유발한 백서에서 심근미세혈관,심근세포 및 결체조직간의 상호관계가 심근증 발생기전에 미치는 영향

Abstract

[한글]

당뇨병은 매우 흔한 전신질환으로서 특히 심혈관계에는 관상동맥 경화증이 없이도 심부전증을 흔히 유발시키며 고혈압의 발생빈도도 증가하고 있다. 그동안 많은 연구자들이 백서에서 당뇨병과 고혈압을 동시에 유발시켜(고혈압-당뇨성 심근증 백서, HD-CM) 심장의 여러가지 기능적, 구조적 이상을 관찰, 보고하였다. 그러나 심근을 지탱해주는 결체조직 구조의 역할에 대해서는 전혀 연구가 이루어지지 않은 실정이다. 따라서 본 실험에서는 고혈압 유발 백서, 당뇨병 유발 백서, 고혈압-당뇨성 심근증 백서에서 심장의 조직학적 변화중 결체조직 구조의 변화, 특히 심근내 교원질의 변동을 알아내고, 심근세포와 결체조직간의 상호관계 손상이 심기능에 미치는 영향과 심근 미세혈관 구조의 변화, 고혈압 및 협심증의 개선제인 diltiazem이 심근중에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.

Silver clip을 좌신동맥에 끼워 신성 고혈압을 유발하고 streptozotocin을 정맥내 주사하여 당뇨병을 유발하였으며, 이 두가지를 같이 처치하여 고혈압과 당뇨병을 동시에 유발시키고, 이들에 diltiazem을 투여하여 정상 대조군과 함께 심근의 조직병리학적 특성을 관찰하고 교원질을 측정하였으며, microfil 관류실험을 통해 미세혈관의 변화를 관찰하였다. 또, modified del Rio Hortega's silver carbonate impregnation 방법에 의해 결체조

직 구조를 관찰하였다.

체중에 대한 심장의 상대적인 무게는 전 실험군이 정상 대조군에 비해 증가되어 심비대가 일어난 것을 알 수 있었고 심근의 간질섬유화, 혈관주위 섬유화, 혈관경화, 미세혈관의 변화등은 당뇨병 단독유발군에서는 정상 대조군과 거의 차이가 없었으나 고혈압 단독

유발군과 고혈압-당뇨병 동시유발군에서는 현저하게 증가된 소견을 보였다. 대치섬유화도 고혈압-당뇨병 동시유발군에서 많이 관찰되었다. 간질섬유화의 정도는 혈관주위 섬유화의 정도와 비례하였으나 수축기 혈압, 몸무게에 대한 심장의 무게 비율, 고혈당의 정도와는 상관관계가 없었다. 심근내 비교원질성 단백질에 대한 교원질 양의 비율은 전 실험군이 정상 대조군에 비해 약간 높은 경향을 보였다. 고혈압 단독유발군에서는 세포외 결체조직 성분의 증식이 있었으나 배열및 연결 상태는 정상이었고, 당뇨병 단독유발군에서는 결체섬유의 증식은 없었으나 근세포 섬유의 연결이 끊어진 것이 관찰되었고, 고혈압-당뇨병 동시유발군에서는 결체섬유의 증식과 연결이상이 동시에 나타났다. Diltiazem을 투여한 백서에서는 비투여군에 비해 혈압이 낮았고 간질섬유화와 대치섬유화, 혈관주위 섬유화, 혈관경화등의 조직학적 이상이 적었으며 미세혈관의 변화도 역시 더 적은 것으로 관찰되었다.

이상의 결과로 보아 당뇨병과 고혈압이 같이 발생되는 경우 주로 당뇨병에 의한 것으로 생각되는 기능 저하와, 주로 고혈압의 영향인 심한 심근의 구조적 손상이 상승작용을 하여 흔히 심근증으로 발전되며, 이의 발생기전은 심장내 미세혈관의 경련으로 인한 재관류

손상에 의해 심근세포의 괴사가 발생하고 여기에 미세혈관 누출로 인한 간질부종과 섬유화에 의한 것으로 여겨진다. 또, diltiazem은 미세혈관 변화를 포함한 심장의 구조적 변화를 경감시키는 효과가 있는 것으로 보아 앞으로 더욱 규명해 볼 가치가 있는 것으로 여겨진다.

[영문]

Semiquantitative histopathologic changes, myocardial collagen content and intramural microvascular changes using Microfil perfusion, and morphologic change of connective tissue framework by modified del Rio Hortega's silver carnonate impregnation method were studied in hypertensive, diabetic, hypertensive-diabetic, and control rats. Diltiazem, a calcium channel blocking agent, was administered orally into half of the hypertensive-diabetic group and the myocardial protective effect of this agent was also evaluated.

The observed results are summarized as follows:

1 . Blood pressures were significantly elevated in hypertensive and hypertensive-diabetic rats, and were less elevated in diltiazem-treated group compared with untreated group.

2. All the experimental groups showed higher heart weight/body weight ratio than controls. Among the hypertensive-diabetic rats, the ratio was higher in diltiazem-treated group.

3. Both hypertensive-diabetic and hypertensive groups showed significant perivascular fibrosis. Vascular sclerosis was more frequently observed in hypertensives than in hypertensive-diabetics. Diltiazem-treated group had lesser degree of perivascular fibrosis and vascular sclerosis than untreated.

4. Interstitial fibrosis was increased significantly in hypertensive-diabetic animals, while diabetic rats showed only minimal fibrotic changes as in controls. Also, diltiazem-treated rats showed lesser degree of interstitial fibrosis than untreated.

5. The degree of interstitial fibrosis was well correlated with the decree of Perivascular fibrosis, but was not correlated with systolic blood pressure, cardiac weight/body weight ratio, or blood glucose level.

6. The ratio of myocardial collagen content to noncollagenous protein was elevated in the all experimental animals compared with the controls, and it was higher in the diltiazem-untreated group among the hypertensive-diabetic animals.

7. Microvascular changes observed in Microfil perfusion study were prominent in hypertensive and hypertensive-diabetic groups which showed vascular constriction, tortuosity and microaneurysm formation. But microvascular changes of diabetic group were similar to those of controls. Diltiazem-treated rats showed significantly less microvascular changes than untreated group.

8. There was an increase in the connective tissue matrix demonstrated with the silver impregnation technique in the hypertensive and hypertensive-diabetic groups.

However, the hypertensive-diabetic group revealed multiple foci of silver negative zone with torn, distorted or disconnected connective tissue fibers, in addition to increased comnective tissue matrix.

This investigation with extensive comparison of five groups of rats with hypertension and/or diabetes or no disease with or without diltiazem treatment, has revealed that there are relatively severe functional changes in myocardium caused

by diabetes that are reversible and not associated with significant tissue damage. Hypertension causes more moderate functional changes but more extensive morphologic damage in the myocardium with interstitial and replacement fibrosis. Stable and

reversible left ventricular dysfunction may ensue, but the heart does not progress to a cardiomyopathic stage. The combination of diabetes and hypertension, however, causes both severe functional changes and significant widespread myocardial injury. There is thus a dual and additive cardiac insult: extensive myocardial cell loss contributing to systolic dysfunction and multifocal fibrosis with Possible interstitial matrix increase leading to diastolic dysfunction, and metabolically affected myocytes with decreased mechanical and electrophysiological capability also leading to systolic and diastolic dysfunction. Of the two insults, the morphologic damage is irreversible; therefore prevention of this injury may ameliorate the progression to cardiomyopathy. There is evidence that the microvasculature in these animals is abnormal, with changes suggestive of spasm and

vessel wall lesions. We believe that the pathogenesis of the myocardial damage is related to the induction of reperfusion induced myocyte necrosis due to spasm, and interstitial edema and fibrosis due to microvascular leakage. It is possible that pharmacologic inhibition of the microvascular changes in hypertension and diabetes may limit the progression of the disease to cardiomyopathy. The diltiazem treatment for hypertensive-diabetic cardiomyopathy should be tested further.