Haloperidol이 심혈관계에 미치는 영향

Abstract

[한글]

Janssen은 haloperidol을 개발하고 그 약리작용을 다각도로 규명하였으며 현금 우수한 신경정신안정제로 사용되고 있다.

Haloperidol은 이전에 소개된 chlorpromazine과 작용이 비슷하여 조건회피반응 및 amphetamine반응의 봉쇄 , catalepsy유발, shock에 의한 사망율감소, catecholamine 치사율 감소효과등이 있음이 보고되어 있다.

1961년 Janssen이 haloperidol의 α-adrenergic receptor 봉쇄효과를 발표한 이래 중추 및 말초 dopamine receptor 봉쇄작용, 중추 catecholamine receptor봉쇄 작용 , 뇌 간에서 norepine-phrine의 oyclic-AMP 증가작용의 억제 및 선조체와 흑질의 GABA 함량저하유발등 중추신경에 대한 작용은 많은 학자들이 추구하고 있다.

Chiba등은 sino-atroal node에서 dopamine 및 norepine-phrine에 의한 심박수 증가가 haloperidol전처치로 봉쇄되고 또한 심박수 감소을 유발한다고 보고하였다. 그러나 Ban은 haloperidol의 자율신경계에 대한 작용결여률, Anden등은 중추신경 에서 haloperidol의 norepinephrine receptor봉쇄 작용이 경미 함을 발표하였다.

Haloperidol의 임상적용에 있어서 chlorpromazine과 마찬가지로 혈압하강이 초래되며 이러한 혈압변동은 다음의 네가지 기전 즉 1 )교감신경 봉쇄효과, 2) 직접적인 혈관근 이완효과, 3) 직접적인 심근 억압작용 4) 중추신경에 대한 작용 등이 거론되고 이러한 기전이 단독 혹은 복합적으로 관여할 수 있다. Chlorpromazine 은 위의 네가지 기전이 모두 관여하여 혈압하강이 유발된다고 하나 haloperidol에 대하여는 중추 amine receptor대한 작용에 비하여 말초장기에 대한 작용 또는 혈압에 미치는 영향에 대한 연결은 명착하지 않다. 이에 저자는 주로 심혈관계에 대한 ha1operidol의 영향과 epinephrine과의 상호관계를 추구하고 혈압저하의 기전을 규명하고져 본 실험에 착수하였다.

혈압에 대한 실험은 고양이를 사용하여 고동맥에서 U -자 수은 manometer를 이용하여 kymograph상에 묘사하였으며 고정맥으로 약물을 주입하였다. 척출심장에 대한 실험은 토끼를 사용하여 도살 즉시 심방을 척출하여 Tyrode액을 함유한 muscle chamber에 고정하고 force displacement transducer을 통해 Grass제 polygraph에 연결하여 수축곡선을 묘사하였다. 척출동맥절편에 대한 실험은 토끼의 하행 흉부대동맥을 Furchgott 및 Bhadrakom 방법으로 절편을 만들어 0.5gm의 tension으로 force displacement transducer에 연결하여

수축곡선을 묘사하였다.

결론은 다음과 같다.

1. 고양이 혈압은 소량(0.1mg/kg)수입에 있어서 haloperidol 및 chlorpromazine 모두 초기에 경한 혈압하강을 나타내고 30∼60분후에 주입전치로 회복되었으나 대량 (3.Omg/kg)

주입례에서는 양 물질 모두 수입직후 급격한 혈압하강을 나타내었고 회복도 지연되었다.

2. 고양이 심박수는 chlorpromazine 단독투여로 별 영향을 받지 않았으나 haloperidol에 있어서는 경한 시박수의 감소효과를 나타냈다.

3. Haloperidol 및 chlorpromazine 전처치로 epinephrine reversal 출현례가 많으나 norepinephrine 및 acetylcholine의 현압반응에는 별 영향없었다.

4. 토끼 척출심방표본은 haloperidol 0.1mg/100ml이하의 저농도에서 별 영향없고 0.5 mg/100ml이상의 고농도에서는 심근억압현상 특히 수축고의 심한 저하를 나타냈으나 심박수에는 별 영향 없었다.

이에 반하여 epinephrine 심방수축증가반응은 haloperidol 전처치로 영향없고 심박수 증가작용은 봉쇄되었다.

5. 토끼 척출 대동맥절편에 대한 epinephrine의 수축작용은 haloperidol 전처치(10㎍/100ml)로 봉쇄되었다.

이상의 결과로 chlorpromazine과 haloperidol의 심혈관계작용은 유사성이 많으나 작용기전에 있어서는 상당한 차이를 나타내어 심혈관계에 chlorpromazine이 α-adrenergic receptor 봉쇄효과가 우세함에 비하여 haloperidol은 receptro 봉쇄효과 이외의 작용기전이

관여하는 것으로 추측된다.

[영문]

Haloperidol, a butyrophenone, was synthetized by Janssen and introduced for the treatment of psychosis. Although structurally different from the phenothiazines, the butyrophenones share many of their pharmacological properties, such as inhibition of conditioned avoidance response, blocking effect of amphetamine

reaction, producing catalepsy, antishock effect, and protection against the lethal effects of catecholamines.

Chlorpromazine can lower the arterial blood pressure through its adrenergic blocking activity, its direct effect in relaxing vascular smooth muscle, its direct effect in depressing the myocardium and its action in a complex manner on the central nervous system. In the case of haloperidol, however, were not clarified the mechanism of lowering the blood pressure.

The present paper describes the effects of haloperidol on cardiovascular system to investigate the mechanisms of its actions on the arterial blood pressure. The results are followings;

1. In anesthetized cats, intravenous administration of haloperidol and chlorpromazune in the dose of 0.1mg/Kg produced a aslight decrease in the blood pressure, which followed by complete recovery within 30-60 minutes. In the dose of 3mg/Kg, however, both produced an abrupt and marked decrease of the blood pressure, which followed by delayed recovery.

2. Haloperidol in the dose ranges of 0.1mg to 3.0mg/Kg tended to produce the heart rate slowing in the cats, while chlorpromazine has no effect on the rats.

3. Following administration of haloperidol or chlorpromazine, epinephrine reversal in the arterial blood pressure was observed in the cat, however the responses of norepinephrine and acetylcholine were little affected.

4. In the isolated rabbit atrium the contractility was depressed by haloperidol in the doses over 0.5mg per 100ml, but the rate was not affected. In contrast, the epinephrine-induced contractility was not depressed after haloperidol treatment.

However, the increased rate of atrium by epinephrine was partially blocked after haloperidol.

5. In the isolated rabbit aortic strip, epinephrine-induced contraction was blocked by haloperidol.

With the above results, it may be concluded that the hypotensive effect of haloperidol was largely due to α- adrenergic blocking properties and the direct effect in depressing the myocardium as well as its action on central nervous system.