감사의 말씀

모든 면에서 부족한 저를 이끌어 주시고 도움을 주신 많은 분들께 깊은 감사의 마음을 드립니다. 논문의 시작부터 끝까지 지도하여 주시고 유전 역학이라는 생소한 학문 분야를 자세히 가르쳐 주신 지선하 교수님께 이 작은 지면을 빌어서 진심으로 감사의 말씀을 드립니다. 학문적 지도와 조언, 따뜻한 격려의 말씀도 잊지 않으신 심원흠 교수님께 감사의 말씀을 올립니다. 바쁘신 중에서도 논문을 자세히 살펴 주시고 지도와 배려를 아끼지 않으신 송경순 교수님께 깊은 감사를 드립니다.

환자와 가족의 검진을 위해 애써 주신 여러분께 감사드립니다. 전화예약 에서부터 검체 정리까지 함께 했던 교수님 이하 여러분들에게 감사드립니다. 김수정씨에게 특별히 고마운 마음을 전합니다. 항상 같이 일하면서 도움을 주시고 마음을 써주신 김영란 계장님을 비롯한 면역 혈청계 선생님들과 혈액 화학계 선생님들, 의국 선생님들께 감사드립니다. 보건대학원 선배이시면서 좋은 숙부이신 박두희 선생님과 박동수 선생님께 감사드립니다. 공부하는  목적를 가르쳐 주신 나현순 선생님께 감사의 말씀을 전해 드립니다.

무엇보다 이 연구에 참여하여 주신 환자 및 가족 여러분께 진실로 감사드립니다. 일일이 찾아가 인사를 드리고 싶지만 건강을 소망하는 기도로 대신하고자 합니다.

둘째 딸의 늦은 대학원 생활을 이해해 주시고 지켜봐 주신 어머니와 도와주시려고 항상 관심을 가져주신 아버지, 형부, 언니, 동생들에게 고마운 마음을 전합니다. 아버지와 어머니께서 건강하게 제 옆에 계신 것만으로도 큰 힘이 되었습니다.

□사람이 마음으로 자기의 길을 계획할지라도 그 걸음을 인도하시는 자는 여호와시니라' (잠언 16:9). 항상 길을 인도하신 분께 영광을 드립니다.

저자 씀

목     차

국문 요약	ⅰ

Ⅰ. 서  론	1

1. 연구배경	1

2. 연구목적	2

3. 이론적 고찰	3

Ⅱ. 연구방법	8

1. 연구대상	8

2. 자료수집	8

3. 분석방법	11

Ⅲ. 연구결과	13

1. 연구대상의 특성	13

2. 혈청 지질치의 가족 구성원간 상관성	18

3. LDL-콜레스테롤의 유전자 분리분석(segregation analysis)	19

4. LDL-콜레스테롤의 유전자 모형에 따른

관상동맥 환자의 발생연령과의 관련성	21

Ⅳ. 고  찰	30

Ⅴ. 결  론	34

참고문헌	36

부    록	44

ABSTRACT	51

표 목 차

표 1. 대상자의 일반적 특성 및 지질 수준	14

표 2. 각 가족 관계별 혈청 지질 수준	17

표 3. 혈청 지질 수준의 가족 구성원간 상관관계	18

표 4. LDL-콜레스테롤의 유전자 분리분석	20

표 5. 유전자 모형 별 가족 구성원의 지질 수준 비교	22

표 6. 유전자 모형별 환자의 지질 수준 비교	23

표 7. Codominant 모형 내에서 GDFS에 따른 연령, BMI,

지질 수준 비교	24

표 8.  발생연령과 가계별 GDFS의 관계	25

표 10. 관상동맥질환의 조기발생 원인의 유전적

접근-비차비 비교 (1)	26

표 11. Ratio(COD/EQU)에 따르는 연령, BMI, 지질 수준 비교	27

표 12. 발생연령과 Ratio(COD/EQU)의 관련성	28

표 13. 발생연령과 가족별 Ratio(COD/EQU)의 관련성	28

표 14. 관상동맥질환의 조기발생에 미치는 원인의 유전적

접근-비차비 비교 (2)	29

그림 목차

그림 1. 본 연구에서 사용한 가계도(pedigree)의 예	10

그림 2. Pedigree 작성에 포함된 가족 구성원 수	13

그림 3. 전체 대상자의 가족별 혈청 지질 수준 분포	15

그림 4. 유전자 모형별 Ratio(COD/EQU) 분포	21

부 록 목 차

부 록 1. 분류군에 따른 전체 평균과 성별 평균	44

부 록 2. 성, 연령, BMI, 음주를 보정한 지질 수준	46

부 록 3. Codominant 모형 선호가족에서의

LDL-콜레스테롤의 유전자 분리분석	47

부 록 4. Equal transmission 모형 선호가족에서의

LDL-콜레스테롤의 유전자 분리분석	48

부 록 5. 설문지	49

국문 요약

이 연구는 관상동맥질환의 위험요인 중의 하나인 LDL-콜레스테롤의 가족상관성과 유전율을 파악하고 LDL-콜레스테롤 수준에 영향을 미치는 주 유전자(major gene)의 존재여부를 알아보고자 하였다. 연구대상자는 서울소재의 한 대학병원 심장혈관센터에 입원하였던 관상동맥환자와 그들의 가족으로 하였으며, 가족전체의 검진을 동의한 경우에 내원하여 검사를 받게 하였다. 혈액을 채취하여 혈청 지질(중성지방, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤)을 검사하였고, 설문지와 가계도(pedigree)를 작성하였다.

유전자 분리모형 분석 (segregation analysis)은 SAGE(statistical analysis for genetic epidemiology) 3.1을 이용하여 분석하였다. 연구의 결과는 다음과 같다.

1. 네 가지의 혈청 지질치(중성지방, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL   -콜레스테롤)는 가족간에 높은 상관관계를 보였다. 특히 LDL-콜레스테롤의 경우 부부간의 상관관계는 0.10으로 낮았고, 부모-자식간은 0.22, 형제-자매간은 0.32로 높았다.

2. 본 연구자료에서 LDL-콜레스테롤의 유전율(heritability)은 52%이었다. LDL-콜레스테롤의 유전모형은 단일 유전자모형인 공우성 멘델 유전모형(codominant Mendelian inheritance)과 다수 유전자모형인 equal transmission 모형이 공존하는 것으로 나타났다.

3. 단일 유전자모형인 codominant 모형의 경우, 주 유전자(major gene)의 H allele의 빈도는 0.08 이었다. 이 유전자 모형에서 제시하는 유전자 다형의 분포는 LL 86.0%, LH 13.0%, HH 0.5% 이었고 유전자형(genotype)별      LDL-콜레스테롤의 평균은 □LL 102.1, □LH 143.3, □HH 248.4 mg/dl이었다.

이 유전자 모형은 LDL-콜레스테롤 수준에 대해 25%의 설명력을 나타내었다.

4. 다수 유전자모형인 equal transmission 모형에서 주 유전자의 H allele의 빈도는 0.14 이었다. 이 유전자 모형에서 제시하는 유전자 다형의 분포는 LL 75.0%, LH 22.8%, HH 1.7% 이었고 유전자형별 LDL-콜레스테롤의 평균은 □LL 101.6, □HL 122.7, □HH 185.5 mg/dl이었다. 이 모형은 LDL-콜레스테롤의 수준에 대해 16.1%의 설명력을 나타내었다.

5. 본 연구대상 가족 중 codominant 모형에 가까운 가족일수록 관상동맥질환 발생연령이 낮은 경향을 보였다.

결론적으로 관상동맥 환자와 가족들의 LDL-콜레스테롤은 모형상 주 유전자의 영향을 받는 것으로 밝혀졌다. 앞으로 이들 가족들을 중심으로 구체적인 주 유전자를 찾기 위한 linkage analysis 가 이루어져야 할 것이다.

Ⅰ. 서  론

1. 연구배경

한국인에서 전체 사망원인 중 심혈관 질환이 차지하는 비중은 1998년에 10만명중 38.7명으로 높은 비중을 차지하고 있다. 특히 인구 10만명중 허혈성 심장질환으로 인한 사망률은 1989년의 9.0명에서 1998년 16.3명으로 증가 하였으며, 그 중 남자는 92.9%, 여자는 63.4%의 증가율을 보여 최근 들어 가장 급격히 증가하고 있는 질환으로 주목받고 있는 실정이다(통계청, 1998). 선진국에 비해 아직은 그 사망률이나 유병률이 매우 낮은 관상동맥질환은 지난 10여 년 동안 사망률과 유병률이 수배로 증가하고 있는 경향을 비추어 볼 때, 여러 측면에서 서구화되어 가는 한국인 국민보건 측면에서  가장 큰 위협이 되고 있다(서일 , 1993).

미국의 경우는 그 동안 역학적인 연구결과 밝혀진 위험요인들을 국가적인 차원에서 예방 및 관리하여 온 결과, 지난 30년 동안 관상동맥질환의 사망률이 50%이상 감소하였지만 젊은 연령층에서는 여전히 높은 사망률을 보이고 있다. 최근 들어서 젊은 연령층에서는 관상동맥질환 사망률이 높게 나타나는 것을 환경적인 요인의 결과보다는 유전적인 원인에 의한 것으로 해석하려는 시각이 대두되고 있다(Rosamond 등, 1998; Khoury, 1997).

관상동맥질환은 유전적인 요인과 환경적인 요인에 의해 발생한다(Gauderman 등, 1997; P□russe 등, 1989). 즉 유전자뿐만 아니라 식이, 운동량, 흡연 등의 환경적 요소도 포함되는 다인자적 질환(multifactorial diseases) 이다(Siscovick 등, 1997; 서일, 1997). 관상동맥질환의 발생과 관계된 위험인자로 알려져 있는 것으로서 교정 가능한 것으로는 포화지방의 과다 섭취, 흡연, 운동부족 등 생활방식과 관련된 인자와 고 콜레스테롤혈증, 고혈압, HDL-콜레스테롤의 감소, 당뇨병, 비만 등의 생화학적 혹은 생리적 인자가 있으며, 교정이 불가능한 인자로는 연령, 성, 관상동맥질환이나 다른 심혈관 질환의 가족력이나 과거력 등이 있다(김정순, 1997; 김수근 등, 1996; 박정의, 1997; Hoeg, 1997; Galanis 등, 1998; Berensen 등, 1998).

본 연구에서는 관상동맥질환의 고 위험집단으로 볼 수 있는 환자와 그들의 가족들을 중심으로 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL-콜레스테롤 그리고 LDL-콜레스테롤의 가족 상관성(familial correlation)을 살펴보고 이들 혈청 지질수준들에 적합한 유전적인 모형을 찾아보고자 한다. 향후 이러한 연구는 관련된 주 유전자(major gene)를 찾는데 중요한 자료로 사용될 수 있으며(Austin 등, 1999) 보건학적으로 관련요인들의 관리방안 모색에도 유용한 방향을 제시하여 줄 것으로 본다.

2. 연구목적

이 연구의 목적은 관상동맥환자와 그들의 가족들을 중심으로 관상동맥질환 위험요인으로 잘 알려진 혈청 지질치에 유전적(genetic) 영향과 비유전적(non-genetic) 영향을 파악하고, 이들을 중심으로 체계적인 유전적 기전(genetic mechanism)을 알아보는 것이다.  구체적인 연구의 목적은 다음과 같다.

첫째, 혈청 지질치의 가족 구성원간 상관성(familial correlation)을 알아 본다.

둘째, 혈청 지질치중 LDL-콜레스테롤의 유전율(heritability)과 유전적 기전(genetic mechanism)을 알아본다.

셋째, 이 연구에서 밝혀진 주 유전자(major gene) 모형에 따른 관상동맥 환자의 발생연령과의 관련성을 알아보고자 한다.

3. 이론적 고찰

가. 관상동맥질환의 가족 집적성(familial aggregation)

많은 연구들을 통하여 관상동맥질환은 가족간에 상관관계가 있다고 주장되며 가족 집적성을 보이는 것으로 보고된 바 있다(Colditz 등, 1991; P□russe 등, 1997). 심혈관계 질환의 경우 가족간 집적성은 다른 원인에 의한 이차적인 결과일 수도 있고 - 예를 들면 당뇨의 가족 집적성으로 인한 이차적 심장질환의 발병 - 혹은 생활환경을 공유하거나 같은 문화적인 배경을 갖고 있어서 생길 수도 있다(Knuiman 등, 1996). 그러나 이차적인 요인으로 가족상관성은 어느 정도 설명은 되겠지만 가족 집적성은 여전히 유전자에 의한 결과로 보는 학설이 지배적이다(Perkins, 1997; Brenn, 1997; Pohjola-Sintonen 등, 1998). 뿐만 아니라 가족 집적성을 관상동맥질환의 독립적인 위험인자로 보는 견해도 있다 (Friedlander 등, 1998). 가족간의 상관관계에 관한 연구에서 심장질환을 앓는 가족의 자녀들에서 역시 높은 가족 집적성을 보였다.  이 외에도 가족력의 정의를 더욱 명확하게 구체화 하므로써 가족력이 갖는 의의를 유전학적, 역학적 연구에 응용하려는 연구도 있다(Hunt 등, 1986). 즉, 심혈관계 질환의 다양한 가족력의 정의를 질병 발생연령과 가족과 친척의 구성, 관계를 더욱 명확하게 구분함으로써 질병발생의 예측에 이용하고 있다(Silberberg 등, 1998). 이런 노력은 과거에 관상동맥질환과 같은 만성질환을 생활습관, 환경요인, 식이 요인 등만으로 설명하려 했던 것에서부터 유전적 요인으로 설명을 하려는 경향으로 바뀌고 있다는 것을 보여주고 있다(Mitchell 등, 1996).

서구 사회의 연구결과를 보면, 혈청 지질수준은 유전적 영향을 받으며( Hunt 등, 1989; Austin 등, 1998; Coresh, 1995; Cullen, 1994), 유전적인 변동에 의해 약 50-60%가 설명될 수 있다고 한다(Wang 등, 1998). 관상동맥질환에서의 유전적 관련성은 최근 많은 연구가 시행되고 있는데, 쌍둥이 연구를 통해서 유전적 감수성(genetic susceptibility)을 다룬 연구(Marenberg 등, 1994)부터 분자유전학적인 관점에서 후보유전자(candidate gene)에 대한 연구(Welch 등, 1996)에 이르기까지 다양한 접근을 통하여 연구되어지고 있다. 관상동맥질환과 같은 복합적인 질병의 후보유전자를 찾기 위한 유전적 접근방법은 역학적, 생화학적, 분자유전학적인 측면에서 접근이 필요하며(Peyser, 1997; Lander 등, 1994) 본 연구는 유전적 소인을 밝히기 위해 유전 역학적, 통계학적인 방법을 이용하였다.

나. 혈청 지질치의 가족간 상관관계

86 가족의 Caucasian family를 대상으로 한 혈청 지질치의 가족간 상관성을 연구한  P□russe 등(1997)은 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 중성지방, LPL(lipoprotein lipase), HL(hepatic lipase) 등 모든 측정치에서 가족간의 의의 있는 상관성을 보인다고 하였다. 유전적 원인 이외에도 같은 생활환경과 방식들을 갖는 가족구성원들 중에서 배우자간의 상관관계는 의의 있는 상관관계를 보이지 않는 반면, 부모와 자녀간에서는 통계적인 의의를 갖는 상관성을 나타내고 있다. 이런 결과는 환경적 차이보다는 유전적 요인에 의한 영향에 의한 것일 수 있다는 이론을 뒷받침한다(Boulton 등, 1995). 정상적인 혈청 LDL-콜레스테롤치를 보이는 가족을 대상으로 한 연구에서는 배우자간의 LDL-콜레스테롤의 상관관계 계수가 0.02로 유의한 차이가 없었다(P=0.87) 는 연구도 있었다(Wang 등, 1998). 유전율을 연구한 다른 연구에 의하면 총  콜레스테롤의 유전율을 약 39-71%로 보았고, HDL-콜레스테롤의 경우 28-80%, LDL-콜레스테롤은 23-72%, 중성지방의 경우에는 13-61%의 결과를 보이고 있다(Rao 등, 1982). 중성지방을 이용하여 가족간의 영향을 다룬 한 연구에 의하면  자녀의 중성지방은 부모의 위험요인으로 분석될 수 있으며, 자녀의 중성지방치는 가족력이 있는 가족에서 부모의 지질에 의해 결정된다는 연구도 있다(Torbus-Lisiecka 등, 1997).

다.  LDL-콜레스테롤의 유전자 분리분석(segregation analysis)

LDL-콜레스테롤의 유전자 분리분석의 결과는 매우 다양하다. 스웨덴 가족들을 대상으로 하는 연구에서  콜레스테롤이나 중성지방, VLDL, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 수치에서  주 유전자의 역할은 분명히 입증되지 않았다(Iselius, 1985). 총 콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤에서는 major loci를 나타낸다는 보고(William 등, 1993; Moll, 1984)도 있으나, 중성지방이나 지질혈증(lipemia)에서는 이런 기전이 적용되지 않는다고 하였다(Morton 등, 1978). 한편, apolipoprotein B(이하 Apo B)와 HDL-콜레스테롤의 비율,  HDL-콜레스테롤과 Apo A1의 비율, LDL-콜레스테롤과 Apo B의 비율을 결정하는 것은 주 유전자에 의한다는 보고가 있다(Amos 등, 1987). Amos 등(1987)의 연구에 의하면 LDL-콜레스테롤과 관련한 아포 지단백으로는 상승한 Apo B의 가족집적성을 주 유전자의 영향으로서 codominant 유전 모형으로 가장 잘 설명됨을 발표하기도 하였다.

LDL-콜레스테롤에 관한 유전적 기전(genetic mechanism)에 대하여 기존의 연구들은 서로 다른 보고를 하고 있다. 콜레스테롤과 중성지방, 지단백 등의 형질들의 유전적, 환경적 영향을 평가한 Iselius 등의 연구는(Iselius, 1985) 주 유전자의 증거를 발견하지 못하였다. Coon 등(1998)은 총 LDL-콜레스테롤의 약 50%의 변동은 유전적으로 결정되며, LDL-콜레스테롤의 경미한 상승을 보여주는 주 유전자를 찾아내었고 이것의 유전적 기전은 유전자 빈도가 0.47로서 열성(recessive)모형이라고 하였다.

라. LDL-콜레스테롤에 관한  유전자 보고에 대한 요약

지질 수준은 관련된 많은 인자들과 각종 subfraction을 포함하고 있으며, 복잡한 대사기전과 유전적 조절상을 갖고 있다. LDL-콜레스테롤의 경우, 혈중의 LDL-콜레스테롤의 2/3는 간에서 제거되며 세포로 들어간 콜레스테롤은 담즙으로의 방출, 담즙산으로 이화, 혹은 지방단백질의 합성에 사용된다(De Graaf 등, 1998). 죽상경화에는 각각의 형질마다 많은 후보단백질(candidate protein)들이 연구되어지고 있다(Berliner 등, 1995). HDL-콜레스테롤, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 중성지방 등에서도 각 형질들의 조절에 많은 유전자들이 제시된다. 지질의 조절은 생산과 대사과정, 지질들 사이의 상호 연관된 조절과정, 체내에서  일어나는 다른 대사과정과 관련한 조절, 분해 등의 과정에서 광범위하게 조절되며 이런 과정에 관여하는 많은 후보 유전자(candidate gene)를 제시할 수 있다(김진규, 1995; Hunninghake 등, 1994; Gotto 등, 1992; Pajukanta 등, 1999). 지금까지 주로 언급된 후보 유전자(candidate gene)로는 LDL-수용체를 결정하는 LDLR와 Apolipoprotein E(APOE), Apolipoprotein B(APOB), Cholesterol 7a-hydroxylase(CYP7),  Apo A-Ⅰ/C-Ⅲ/A-Ⅳ gene cluster 등이 있다(Tybjaerg-Hansen 등, 1998; WHO, 1994). LDL-수용체 유전자(LDLR)는 19번 염색체의 단완에 위치하면서 18 개의 exon으로 이루어져 있는데, nonsenses mutation, missense mutation, frame-shift mutation, splice mutation 등을 포함하여  지금까지 약 300 여 개의 돌연변이가 밝혀져 있다(Nicholls 등, 1998; 김진규 등, 1993). Apo B의 유전적 조절은 매우 복잡하며(Ludwig 등, 1997) 대상 인구마다 다른 유전적 control을 받는 것을 알 수 있으며(Tiret 등, 1990), LDL-콜레스테롤의 14%의 변동을 설명한다고 한다(Hasstedt 등, 1987). Apo E의 유전자 다형성은 잘 밝혀져 있는데(Boerwinkle 등, 1988) E2, E3, E4의 세 가지 다형성을 보이면서 LDL-콜레스테롤에 영향을 주는데(류재춘 등, 1997) Apo B 변이의 약 12%를 설명하며, 집단 내에서는  LDL-콜레스테롤 변이의 5-10%를 설명한다고 하였다(Wang 등, 1998). Apo A-Ⅰ/C-Ⅲ/A-Ⅳ gene cluster로 인한 LDL-콜레스테롤의 상승은 약간의 예외를 보이기는 하지만, 다른 지단백, 아포지단백 등의 상승과 더불어 나타난다(Dallinga-Thie 등, 1996).

Ⅱ. 연구방법

1. 연구대상

본 연구의 대상자는 1997년 1월부터 1998년 12월까지 세브란스병원에서 관상동맥 조영술을 받은 기록이 있는 환자 67명과 환자의 가족들이 포함된 414명이었다. 연구 대상자의 수집은 1997년부터 2년간 세브란스병원에서 관상동맥환자로 진단을 받고 퇴원한 환자들의 명단과 인적사항을 기초로 전화번호가 확인된 서울지역과 경기지역에 사는 환자들 중에서 전화로 가족전체가 검진을 받겠다고 동의한 경우에 한하여 심혈관센타 임상병리과로 내원 하도록 하였다.

2. 자료수집

가. 혈액 채취

혈액 채취는 12시간 이상의 공복을 권장하여 주로 오후에 내원한 가족들을 주 대상으로 하였다. 혈액은 최소한 8시간 이상 금식한 피검자들로부터 내원한 후 최소 약 30분이 경과된 안정상태에서 sodium citrate가 포함된 혈장 채취용 시험관과 혈청 채취용 시험관에 4ml 이상 채혈하여 3시간 이내에 분리한 후 즉시 냉동하였다. 내원이 불가능하였던 환자가족들은 직접 방문하여 설문조사 및 채혈을 하였으며 8세 이상의 가족들을 대상으로 하였다. 혈액 채취는 주로 오후 1시 이후부터 오후 6시 사이에 시행하였으며, 시기로는 3월-6월과 8월-11월에 실시하였다.

나. 혈청 지질치 측정

본 연구에서 지질의 수준은 혈청으로 측정하였으며 세브란스병원 임상병리과에서 검사하였다. 중성지방은 free glycerol 소거법을 적용한 방법으로(Asan Co., Korea) 피검 혈청중에서 중성지방을 지방산과 glycerol로 분리 후에 glycerol를 이용한 glycerol phosphate oxidase법으로 검출했다. 총 콜레스테롤은 효소법으로 측정하였는데 혈중 콜레스테롤을 모두 유리형 콜레스테롤로 전환시킨 후 효소반응을 시켜서 비색 측정하였다. HDL-콜레스테롤은 selective inhibition의 방법을 이용하는데, VLDL, LDL-복합체 등에는 억제제가 흡착된 채 남아있고 HDL-콜레스테롤에 대하여 효소가 특이적으로 작용하게 하여 측정하였다(Daiichi Co., Japan). 모두 Hitachi 747(Hitachi Co., Japan) 기종으로 측정되었으며 LDL-콜레스테롤은 Freidewald 공식에 의하여 산출하였다.

다. 설문조사

본 연구에 쓰인 설문은 환자 및 가족들의 일반적인 인구 사회학적인 요인들과 체중, 키의 실측치, 기존질환의 유무, 흡연실태, 음주실태, 운동량, 식습관, 커피 음용실태 등을 설문지로 조사하였다. 위의 설문조사 이외에도 각 가족들을 대상으로 가계도(pedigree)를 그림 1과 같이 작성하였다.

그림 1. 본 연구에서 사용한 가계도(pedigree)의 예

3. 분석방법

가. 가족 상관성 분석

각 지질치들은 유전자 분리분석 하기 전에  연령, 성, 비만도, 흡연, 음주, 식이 습관, 운동량, 대상인구의 사회경제적 수준과 교육정도, 직업과 고혈압, 당뇨, 뇌졸중, 간질환 등의 변수들에서 보정을 위한 변수들을 선정하였다. 선정된 변수들은 다중회귀분석을 이용하여 보정하였다. 지질 수준의 비교를 위하여 t-test, □2-test, 회귀분석을 실시하였으며, 통계분석은 SAS ver. 6.12를 이용하였다. 유전자 분리분석(segregation analysis)은 SAGE (statistical analysis for genetic epidemiology) 3.1를 이용하여 분석하였다.

나. 유전율(heritability) 및 유전자 분리분석(segregation analysis)

유전자 분리분석의 목적은 표현형(phenotype)의 자료가 단일유전자(major gene) 혹은 다수유전자(polygene)에 의해 영향을 받는지를 밝히는 데 있다.

이 분석에서 표현형의 분포는 유전자에 의한 결과이거나 또는 환경적 영향에 의한 결과일 수도 있다.  표현형의 분포가 유전적인 원인에 있다면, 단일 유전자인지 혹은 몇 가지 환경적인 요인의 영향과 결부되어 다수의 유전자(polygene)와 문화적 유전(cultural inheritance)이 결부된 다인형(multifactorial) 모형인지를 밝힌다. 또한 단일 유전자 형태에다 다인형 유전자형이 합쳐진 혼합형 모형(mixed model) 인지를 밝힌다(지선하, 1997).

혈청 지질 수준의 유전자 분리분석에 이용되는 모수(parameter)들은 유전자가 표현형의 변동에 영향을 준다는 가정 하에 대립유전자 L(low)에 대응하는 H 대립유전자를 high(H)로 명시하였고 유전자의 빈도 모수(q), mating형태에 따르는 평균(□), 분산(□2), 유전자의 다음 세대로의 전이(□), 가족간 상관성(□)을 포함하였다. 이러한 상황에서 다유전자의 영향을 대변하는 유전율 (polygenic heritability)은 h2= 2*□po * □2/□2T 로  계산되어진다 (Demenais 및 Bonney, 1989). 일반 모형(general model)은 독립적인 세 가지 요소로 나뉘어져서 표현형의 총 분산을 가장 잘 설명하여 준다. 그 세 가지는 각각 major gene effect, polygenes, random individual specific nongenetic effects이다. 일반형은 최다 모수를 포함한 가장 복잡한 모형으로 이것과 submodel간의 차이를 비교하게 되는데, 이 때 카이자승 분포를 갖는 우도비(likelihood)를 비교하여 일반형에 가장 가까운 유전자형 모형을 찾는 것이다. 모형을 일반형(general model)과 비교하여 Akaike's Information Criterion(AIC)의 최소값을 갖는 최종모형을 선정하였다(Khoury 등, 1993; Beaty 등, 1986). 이 연구에서는 LDL-콜레스테롤을 유전자 분리분석 대상으로 선정하였으며 각각의 모형은 성, 연령, 비만도(체질량지수, 이하 BMI), 흡연 그리고 음주를 보정한 값으로 분석하였다. 이 연구에서 각 가족이 유전자 모형에 근접한 정도를 나타내는 수준을 우도비(likelihood)로 나타냈으며, 이를 유전자 우세 가족 점수(gene dominant family score, GDFS)로 정의하였다.

Ⅲ. 연구결과

1. 연구대상의  특성

가. 일반적 특성

전체 연구 대상자들의 평균 연령은 40.5세이었고, 연령 범위는 7세에서 86세까지 분포하였다. 전체 대상자중 환자는 67명으로 남자는 47명, 여자는 20명이었다. 이들의 평균 연령은 60.3세이었고 발생 연령 범위는 43세에서 86세이다. 이 중 관상동맥혈관의 협착이 50% 이상인 경우가 53명(80%)이었다.  총 67 가족 중 부부로 구성된 가족이 2, 부모 및 자녀 1인으로 구성된 15, 부모 및 자녀 2인이 포함된 가족이 14, 5명의 가족은 11, 6명 가족이 9,  7명 이상의 가족이 17 가족이었다. 이 중 20명 이상으로 구성된 가족이 2 가족이었다. 본 연구에서 사용된 가족들의 가족수의 분포는 그림 2와 같다.

그림 2. Pedigree 작성에 포함된 가족 구성원 수

나. 전체 대상자의 지질 측정 수준

네 가지의 지질 수준에 대한 각 가족의 평균값의 분포는 그림 3과 같다.  환자 67명과 가족들이 포함된 총 414명의 혈청 지질 수준은 표 1과 같다. 남자의 총 콜레스테롤과 중성지방, HDL-콜레스테롤, 그리고 LDL-콜레스테롤의 수치는 각각 178.2±37.1, 163.6±98.3, 46.1±11.9, 99.2±29.9 mg/dl 이었다. 여자의 경우는 혈청 지질치 수준은 각각 185.5±41.7, 121.9±79.4, 52.4±13.6, 108.7±35.7 mg/dl이었다. 총 콜레스테롤을 제외한 네 가지 지질수치는 유의수준 95%에서 남자와 여자간에 차이를 보이고 있다.

표 1. 대상자의 일반적 특성 및 지질 수준

	전 체					남자				여자			t	prob>□t□*
	N	평균	표준 편차			N	평균	표준 편차		N	평균	표준편차
연령(세)	414	40.5	17.4			203	40.7	18.1		211	40.2	16.8	-0.36	0.730
키(cm)	402	163.9	10.3			199	169.6	9.4		203	158.2	7.6	-13.2	0.000
몸무게(kg)	409	61.1	12.7			203	66.9	13.2		206	55.3	9.3	-10.2	0.000
TC(mg/dl)	413	181.9	39.7			201	178.2	37.1					1.9	0.057
											185.5	41.7
										212
TG(mg/dl)	413	142.2	91.5			201	163.6	98.3		212			-4.7	0.000
											121.9	79.4
HDL(mg/dl)	413	49.4	13.1			201	46.1	11.9		212	52.4	13.6	5.0	0.000
LDL(mg/dl)	413	104.1	33.3			201	99.2	29.9		212	108.7	35.7	2.93	0.003
BMI(kg/m2)	401	22.7	3.0			199	23.3	3.0		202	22.1	2.8	-4.2	0.000

TC : 총 콜레스테롤, TG : 중성지방, HDL :HDL-콜레스테롤, LDL : LDL-콜레스테롤,  BMI (body mass index) : 체질량지수

* :남자 vs 여자

그림 3. 전체 대상자의 가족별 혈청 지질 수준 분포

그림 3.  계 속

다. 가족 관계별 지질 수준

가족 관계별 지질 수준은 환경에 의한 영향을 최소화하기 위하여 연령, 성, 비만도, 흡연, 음주를 보정하였다. 전체 대상자의 평균±표준편차는 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤이 각각 185.41±35.22,  155.11±78.87, 46.43±12.21, 107.35±30.08 mg/dl 이었고 각 가족 관계별 혈청 지질 수준은 표 2와 같다.

표 2. 각 가족 관계별 혈청 지질 수준

단위: mg/dl

		환자 (N=67 )			배우자(N=48)			자녀(N=127)			형제,기타 (N=157)
		평균	표준편차		평균	표준편차		평균	표준편차		평균	표준편차
TC	남	171.21	35.88		193.96	29.40		194.44	33.40		183.94	35.42
	여	195.82	53.36		183.23	39.23		188.51	31.43		181.12	30.24
TG	남	129.94	85.95		191.80	70.18		175.73	101.02		145.46	71.37
	여	198.09	85.77		163.93	93.48		146.85	49.33		147.38	62.90
HDL	남	44.95	11.23		45.88	7.37		47.43	11.92		46.56	10.66
	여	39.15	10.30		46.61	12.22		48.31	14.98		46.73	12.71
LDL	남	99.86	32.40		109.47	30.51		111.51	25.60		107.99	28.66
	여	116.71	53.50		103.49	36.20		110.46	23.82		104.60	26.61

TC : 총 콜레스테롤,  TG : 중성지방,  HDL : HDL-콜레스테롤,  LDL : LDL-콜레스테롤

2. 혈청 지질치의 가족 구성원간 상관성

연령, 성, BMI를 보정한 중성지방의 경우 배우자간의 상관도와 부모와 자녀간의 상관계수(r)는 각각 0.16이었다. 총 콜레스테롤의 경우 배우자간의 상관은 0.09이며, 부모와 자녀간에는 0.23이었고, 형제-자매간에는 0.21이었고,  HDL-콜레스테롤의 경우는 각각 0.07, 0.17, 0.39이었다. LDL-콜레스테롤의  경우는 0.1, 0.22, 0.32로 나타났다(표 3). 이 상관관계 분석에 사용된 SAGE 3.1 version은 표준편차와 유의도를 제공하지 못하고 있다.

표 3. 혈청 지질 수준의 가족 구성원간 상관관계(r)

가족내 관계	N	TG	TC	HDL	LDL
배우자	104	0.16	0.09	0.07	0.10
부모-자녀	338	0.16	0.23	0.17	0.22
부-자	88	0.27	0.33	0.25	0.35
모-자	96	0.21	0.27	0.14	0.25
부-녀	73	0.13	-0.001	0.24	-0.03
모-녀	81	-0.08	0.23	0.11	0.23
형제-자매	194	0.21	0.21	0.39	0.32

TC : 총 콜레스테롤,  TG : 중성지방,   HDL : HDL-콜레스테롤,   LDL : LDL-콜레스테롤

3. LDL-콜레스테롤의 유전자 분리분석(segregation analysis)

LDL-콜레스테롤의 유전자 분리분석 결과는 표 4와 같다. 표현형의 변이를 가장 잘 설명하는 일반형(general)모형을 기준으로 제한적 모형(restricted model)들을 비교하면서  LDL-콜레스테롤에 적합한 유전 모형을 찾았다.

Sporadic model은 무작위로 나타나는 환경적 역할을 인정하나 표현형의 유전적 전이는 배제된 모형이다. 가족 상관성(familial correlation)은 모형 내에서 표현형의 가족간의 유사성을 포함하지만 major gene 영향 즉, Mendelian model을 포함하지 않는다. Mendelian model에는 dominant, recessive, codominant 의 세 가지 유형이 있으며 상관성과 주 유전자의 영향(major gene effect)을 포함한다. Equal transmission의 모형은 세 가지 type으로 major effect를 설명한다. 적절한 모형의 선택은 general model에 대하여 각각의 restricted model의 적합도(goodness of  fit)를  검증하여 판단하였다. LDL-콜레스테롤의 유전율은 52%로 나타났다.

가장 단순한 sporadic model 및 부모-자식간의 상관관계와 배우자간의 상관관계를 포함한 다수 유전자(polygenic)모형은 통계적으로 기각되었다. 주 유전자 모형(major gene  model)인 codominant 모형과 equal transmission 모형이 유의하게 나타났다. 유의하게 나타난 두 모형 중 AIC값이 가장 적게 나타난 것은 polygene에 의한 유전을 지지하는 equal transmission 모형이었다.

Codominant 모형으로는 전체 분산의 약 25%를 설명하며, polygene에 의한 모형으로는 전체 분산의 약 16%를 설명할 수 있었다.

Major gene effect를 보여주는 모형들 중에서는 codominant 모형이 가장 설명력이 큰 것을 알 수 있다. 여기서 유전자의 H allele의 빈도는 0.08를 갖고, 세 가지의 평균값으로 전체 LDL-콜레스테롤의 유전적 구성을 세분하여 보면 102.1, 143.3, 248.4 mg/dl 이었다.

표4

4. LDL-콜레스테롤의 유전자 모형에 따른 관상동맥 환자의 발생연령과의 관련성

유전모형에 따라서 67 가족을 두 개의 모형 즉, 각 가족들의 우도비(likelihood)의  codominant Mendelian 모형과 equal transmission 모형에 따라 비(ratio)를 내고 각 모형을 지지하는 가족들을 나누어 보면 다음과 같다

그림 4. 유전자 모형별 Ratio(COD/EQU) 분포

※주 : 그림 4의 왼쪽부분은 주 유전자 모형에 근접한 가족들의 분포이고 오른쪽 부분은 환경적요인 및 유전자요인의 혼합된 모형에 근접한 가족들이다.

가. 유전자 분리 모형별 연구 대상 가족의 특성비교

분리 모형별 즉, codominant 모형 우세형 가족과 equal transmission 모형 우세형 가족의 혈청 지질치의 분포를 본 결과, HDL-콜레스테롤의 경우를 제외하고는 두 모형별로 구분된 가족들간 지질치는 차이가 없는 것으로 나타났다(표 5). 환자의 경우도 두 모형을 따르는 환자의 지질치는 차이를 보이지 않고 있다(표 6).

표 5. 유전자 모형 별 가족 구성원의 지질 수준 비교

	N	COD Family1) 평균±표준편차	N	EQU Family2) 평균±표준편차	t	P*
TC(mg/dl)	206	184.7±32.5	193	185.6±37.9	0.24	0.81
TG(mg/dl)	206	151.8±79.1	193	158.6±78.7	0.86	0.38
HDL(mg/dl)	206	47.7±12.3	193	45.1±12.1	-2.1	0.03
LDL(mg/dl)	206	106.4±29.0	193	108.4±31.2	0.66	0.50
BMI(kg/m2)	207	22.8±3.2	194	22.5±2.8	-0.94	0.33
연령(세)	214	41.9±18.1	200	38.9±16.9	-1.75	0.08

1) COD Family : codominant 모형 우세형 가족

2) EQU Family : equal transmission 모형 우세형 가족

* COD Family vs EQU Family

TC: 총 콜레스테롤, TG : 중성지방, HDL : HDL-콜레스테롤, LDL : LDL-콜레스테롤

표 6. 유전자 모형별 환자의 지질 수준 비교

	N	COD Family1) 평균±표준편차	N	EQU Family2) 평균±표준편차	t	P*
TC(mg/dl)	35	176.8±39.0	30	176.6±45.3	-0.03	0.97
TG(mg/dl)	35	145.1±87.1	30	159.2±93.4	0.62	0.53
HDL(mg/dl)	35	46.7±10.3	30	42.3±12.3	-0.49	0.62
LDL(mg/dl)	35	103.7±39.8	30	101.9±38.3	-0.18	0.85
BMI(kg/m2)	34	24.1±2.5	30	23.8±2.0	-0.58	0.56
연령(세)	36	61.2±9.3	30	58.8±7.5	-1.15	0.25

1) COD Family : codominant 모형 우세형 가족.

2) EQU Family : equal transmission 모형 우세형 가족.

* COD Family의 환자와 EQU Family의 환자의 차이를 본 것임.

TC : 총 콜레스테롤, TG : 중성지방, HDL : HDL-콜레스테롤,LDL : LDL-콜레스테롤

나. 주 유전자 모형에 근접한 가족과  발생연령과의 관계

본 연구에서 주 유전자 모형에 근접한 정도를 나타내는 수준 GDFS는  가족별 우도비로 측정되었다. Codominant 모형을 따르는 환자 및 가족을 중심으로 발생연령과 가계별 우도비와의 관계를 보면 이 연구에서 설정된 59세 이전의 관상동맥질환 조기 발생환자의 수는 codominant Mendelian inheritance를 따르는 가족 내에서 우도비로 구분한 가계의 점수에 따라 유전적 결정력이 큰 가계에서 가장 많았고 가장 환경적 결정력이 큰 가계에서 적었다(p=0.02). 이런한 관련성은 흡연과 BMI를 통제한 다변량 분석에서, 유전자 모형 우세가족에서 조기발생의 위험이 5.5배(95% 신뢰구간 : 0.78-38.6) 높게 나타났다.

표 7. Codominant 모형 내에서 GDFS에 따른 연령, BMI, 지질 수준 비교

(표준±표준편차)

	Codominant모형에 따른 GDFS					F	P
	높음*		중간↕		낮음↗
	n=8		n=18		n=41
연령(세)	63.1±7.3		60.8±7.7		59.1±9.0	0.89	0.41
BMI(kg/m2)	22.7±2.9		23.4±2.1		24.4±2.2	2.34	0.10
TC(mg/dl)	197.5±38.4		173.6±57.6		174.4±33.8	0.99	0.37
TG(mg/dl)	185.4±79.3		157.8±113.1		143.3±80.7	0.71	0.49
HDL(mg/dl)	39.4±7.0		40.6±12.1		44.8±11.3	1.27	0.28
LDL(mg/dl)	120.8±41.0		101.2±53.4		100.5±31.0	0.83	0.43

GDFS : gene dominant family score

(낮음↗: 우도비<  25,  중간↕: 25<=우도비<80,   높음* : 우도비=>80)

TC : 총 콜레스테롤, TG : 중성지방, HDL : HDL-콜레스테롤,LDL : LDL-콜레스테롤

다.  관찰된 발생연령과 유전자 분리모형에 의해 예측된 발생연령

표 8. 발생연령과 가계별 GDFS의 관계

Codominant 모형 GDFS	관찰수	발생연령(세)		범위
		평균	표준편차
높음	8	63.12	7.35	48-71
중간	18	60.88	7.71	45-71
낮음	41	59.12	9.05	43-86

표 9. 발생연령과 Codominant 모형의 가계별 GDFS의 관계

	Codominant모형 GDFS					□2=7.4	P=0.02
	높음		중간		낮음
조기 발생(early onset )*	2(25.0%)		5(27.8%)		25(60.9%)
만기 발생(late onset )	6(75.0%)		13(72.0%)		16(39.0%)

* : 59세 이전에 발생한 환자군

표 10.관상동맥질환의 조기발생에 미치는 원인의 유전적 접근-비차비 비교(1)

	비차비 95% 신뢰구간
Codominant모형 GDFS
중간	1.2	0.16 - 9.80
낮음	5.5	0.78 - 38.60
성(여성)	7.5	1.02 - 55.70
BMI(kg/m2)	1.2	0.92 - 1.56
현재 흡연	12.2	1.07 - 140.10
과거 흡연	5.0	0.82 - 31.30

라. Ratio(COD/EQU)별 가족들과 발생연령과의 관계

조기발생과 관련하여 유전기전으로 설명하려할 때  유전적 기전에 대하여 각 가족들이 갖는, 그 모형에 얼마나 적합한 지를 판단할 수 있는 우도비(likelihood)를 가지고 각 가족이 갖는 codominant 모형과 equal transmission의 우도비를 비율(ratio)로 표현할 수 있다. Ratio(COD/EQU)를 기준으로 세 개의 군으로 나누어 높음과 중간, 낮음으로 나누었을 때 연령, BMI, 지질수준의 차이는 없었다(표 11). Ratio(COD/EQU)로 관상동맥질환 조기발생 환자수와의 관계를 보면 Ratio(COD/EQU)의 차이로 나눈 각 가족들과 조기발생과는 차이가 없는 것으로 나타났다(표 13,  P=0.54).

표 11. Ratio(COD/EQU)에 따르는 연령, BMI, 지질 수준 비교

(평균±표준편차)

	Ratio(COD/EQU)					F	P
	높음*		중간↕		낮음↗
	n=14		n=17		n=36
연령(세)	62.1±6.8		56.6±7.6		60.9±9.2	1.92	0.15
BMI(kg/m2)	23.5±2.3		23.9±1.8		24.2±2.6	0.28	0.75
TC(mg/dl)	177.5±38.8		174.0±49.7		177.6±39.7	0.04	0.95
TG(mg/dl)	172.9±105.9		148.3±84.8		145.3±86.9	0.46	0.63
HDL(mg/dl)	42.8±10.9		41.9±13.6		43.9±10.3	0.18	0.83
LDL(mg/dl)	99.8±33.3		102.0±41.1		104.4±40.6	0.07	0.93

높음*(equal transmission 모형에 의한 결정력이 큰 값)  : ratio>=1.0050

중간↕(intermediate)                              : 0.9999<=ratio<1.0050

낮음↗(codominant 모형에 의한 결정력이 큰 값)        : ratio<0.9999

TC : 총 콜레스테롤, TG : 중성지방, HDL : HDL-콜레스테롤, LDL: LDL-콜레스테롤

마. 관찰된 발생연령과 Ratio(COD/EQU)에 따라 예측된 발생연령

표 12. 발생연령과 Ratio(COD/EQU)의 관계

Ratio(COD/EQU)	관찰수	발생연령(세)		범위
		평균	표준편차
높음	14	62.0	6.87	52 - 74
중간	17	56.6	7.6	45 - 70
낮음	36	60.9	9.18	43 - 86

표 13. 발생연령과 가족별 Ratio(COD/EQU)의 관계

	Ratio(COD/EQU)					□2=1.21	P=0.54
	높음		중간		낮음
조기 발생(early onset )*	8(57.1%)		9(52.9%)		15(41.6%)
만기 발생(late onset )	6(42.8%)		8(47.0%)		21(58.3%)

* : 59세 이전에 발생한 환자군

표 14.관상동맥질환의 조기발생에 미치는 원인의 유전적 접근-비차비 비교(2)

	비차비 95% 신뢰구간
Ratio(COD/EQU)
중간	0.5	0.11- 2.68
낮음	0.3	0.09- 1.59
성(여성)	4.0	0.62- 26.00
BMI(kg/m2)	1.3	1.00- 1.66
현재 흡연	8.8	0.84- 93.30
과거 흡연	3.9	0.67- 23.60

Ⅳ.고  찰

이 연구의 목적은 관상동맥질환의 주요한 위험인자인 혈중 LDL-콜레스테롤의 유전적 기전을 간접적인 방법으로 밝히는 것이다. 연구대상은 관상동맥조영술을 실시한 환자67명과 가족을 포함한 414명이었다. LDL-콜레스테롤의 연구대상 가족 관계별 상관성은 부모-자식간은 0.22, 형제-자매간은 0.32으로 높은 관련성을 보였으나 부부간은 0.10로 낮은 관련성을 보였다.

LDL-콜레스테롤은 가족들 사이에서 두 가지 다른 유전모형을 따르는 것으로 나타났다. 하나는 Mendelian codominant모형이고 다른 하나는 equal transmission모형이었다.

67가족이 Mendelian codominant모형에 적합한 정도에 따른 67명의 관상동맥환자의 발생연령을 비교한 결과 Mendelian codominant모형에 적합하지 않은 가족(%)에 비해 적합한 것으로 판정된 가족(%)의 경우 관상동맥질환 발생연령이 약 4세 정도 빠른 경향을 보였다.

본 연구에서 나타난 혈청 지질 수준의 상관관계는 다른 연구와 유사한 결과를 보이고 있다. Iselius 등(1985)은 혈청의 총 콜레스테롤에서 나타나는 유전적 영향이 중성지방에서 나타나는 것보다 더 크다고 하였다. P□russe 등(1997)의 연구에서는  LDL-콜레스테롤의 경우에  부부간의 상관관계를 0.05±0.11, 부-자간은 0.30±0.09, 모-자간은 0.24±0.09, 형제-자매간은 0.27±0.11의 상관관계를 보였다. 이와 같이 부부간 상관관계는 적고, 부자간, 모자간, 형제-자매간 상관관계가 높은 것은 LDL-콜레스테롤이 환경적인 영향보다는 유전적인 영향이 크다는 사실을 알 수 있다. P□russe 등의 연구에서 LDL-콜레스테롤의 유전율(h2)을 50%라고 보고하였는데, 이는 본 연구에서 추정한 유전율 52%와 거의 일치하는 수준이었다.

이런 상관관계와 유전적 영향에 대한 기존 연구의 결과를 가지고  LDL-콜레스테롤에 대하여 유전자 분리분석을 할 수 있었다.

후보유전자(candidate gene)와 관련하여 유전적 기전이나 allele의 빈도를  모를 경우 가족자료를 통한 유전자 분리분석(segregation analysis)에서 간접적으로 밝혀 낼 수 있다.  즉, 양적형질(quantitative trait)의 유전기전을 밝히고 추후 LDL-콜레스테롤의 양적 조절에 영향을 미치는 유전자 중에서 유력한 유전자를 찾기 위한 기초자료로서 이용될 수 있다는 점이다(Moll, 1989; Coresh, 1993). 또한 기존의 많은 연구들에서 제시하는 유전자에 대한 자료와도 비교할 수 있다. LDL-콜레스테롤의 유전적 기전을 직접 설명하는 Coon 등(1998)은 유전자 빈도가 0.47로서 열성(recessive) 모형을 따른다고 하였다.

본 연구에서는 주 유전자에 의한 유전형을 LL, HL, HH 로 두고 추정되는 대립유전자 L(Low) allele와  H(High) allele를 설정하였다(P□russe 등, 1997). LDL-콜레스테롤의 유전적 기전을 분석한 결과, 추정되는 유전자의 H allele의 빈도는 codominant 모형에서 0.08%와 세 가지 유전자형의 LDL-콜레스테롤의 농도는 각각 □LL 102.1, □HL 143.3, □HH 248.4 mg/dl이었다. Equal transmission 모형은 0.14%을 나타내면서 □LL 101.6, □HL 122.7, □HH 185.5 mg/dl로 나타났다. 이와 같이 본 연구에서 LDL-콜레스테롤의 경우  두 가지 유전모형이 공존하고 있었으며 각 가족별로 유전모형을 따르는 정도는 각기 다른 것으로 나타나 genetic heterogeneity를 보여주고 있다(Rao, 1983).

본 연구는 LDL-콜레스테롤의 유전모형을 밝혀내고 또한 각 유전모형을 따르는 대상군에서의 발생연령과의 연관성을 살펴보았다. 즉, 위의 유전 모형 중에서 codominant 모형 우세형 가족들에서 각 가족이 갖는 우도비, 즉 -2log(likelihood)값을 비교하여서 유전적 결정력이 높은 군과 그렇지 않은 군, 중간 정도의 수준을 보여주는 군을 각각 나누어서 관상동맥질환 발생연령을 추정하였다. 우도비가 낮을수록 유전적 영향이 큰 가족들이라고 판단할 수 있는데 우도비가 낮은 유전형 가족(유전적 결정력이 높은 군)은 우도비가 높은 환경형 가족(유전적 결정력이 낮은 군)에 비해 4세 가량 발생연령이 빠른 경향을 보였다. 성과 BMI, 흡연(현재, 과거)을 통제한 다변량 분석에서 환경형 가족에 비해 유전형 가족이 관상동맥질환의 조기발생(early onset)을 나타낼 위험이 5.5배 높았으나 유의하지는 않았다.

이러한 결과에서 암시하는 것은 가족 구성원의 LDL-콜레스테롤의 분포가 유전적인 모형으로 잘 설명되는 가족 일수록 LDL-콜레스테롤이 유전자에 의해 설명되는 부분이 많고, 이런 가족에서 관상동맥질환의 발생연령이 빠르다는 것을 알 수 있다. 질병 발생원인이 유전자에 의해 설명될 때 발생연령이 빠르다는 것은 역학적으로 중요한 의미를 가진다. 이미 미국 및 서구선진국에서는 환경요인을 통제함으로써 관상동맥질환으로 인한 사망률을 줄일 수 있었다. 그러나 젊은 연령층에서의 조기발생으로 인한 발생율이 줄어들지 않고 정체되거나 오히려 약간 늘어나는 추세는 관상동맥질환의 조기발생에는 유전적 영향이 크게 작용한다는 것을 암시하고 있다(Rosamond, 1998).

이 연구는 구체적인 하나의 형질이라기 보다는 광범위하게 □LDL-콜레스테롤의 수준□으로 추정되었으므로 정확한 유전적 기전을 밝히는 데는 제한점이 있다. 연구대상자의 가족 규모가 67가족으로 적은 점은 유전자 분리분석을 통한 적절한 유전모형을 채택하는데 통계학적 검증력이 낮게 되는 원인으로 작용하였을 것이다. 가족의 구성원수(규모)가 작으면 유전기전을 확인하고 유전모형을 추정하기가 쉽지 않다. 생물학적 변동을 고려하면 한번 채혈된 혈액에서 측정된 혈청 지질치로 지질 수준을 결정하는 것도 연구의 제한점이라고 할 수 있다. 따라서 본 연구결과를 일반화시켜 해석할 경우에는 이러한  연구의 제한점을 고려하여 주의 깊은 해석이 요구된다. 이 연구의 결과에 의하면 LDL-콜레스테롤의 경우 유전적 영향을 50% 이상 받는 것으로 나타났다. 따라서 지금까지는 환경적 요인-식이, 흡연, 음주, 비만도-등을 통제하여 질병을 예방하려 하였으나 앞으로는 유전적인 요인에서도 체계적인 관리가 요망된다(MacCluer, 1988). 즉 지금까지는 환경요인과 외부요인의 통제(control)를 통하여 질병을 예방하려 하였다면 앞으로는 조절 가능한 인자와 그렇지 않은 인자를 분명하게 구별하여 접근할 경우 효과적이고 차별된 예방과 관리가 가능할 것이다.

Ⅴ. 결  론

이 연구는 관상동맥환자와 가족을 중심으로 위험요인으로 잘 알려진 혈청 지질성분의 유전적인 영향과 주 유전자(major gene)모형을 통계학적인 방법으로 밝히고자 하였다. 연구의 대상은 1997년 1월부터 1998년 12월까지 세브란스병원에서 관상동맥 조영술을 받은 기록이 있는 환자 67명과 환자의 가족을 포함한 414명이었다. 세브란스병원에서 관상동맥환자로 진단을 받고 퇴원한 환자들의 명단과 인적사항을 기초로 전화번호가 확인된 서울지역과 경기지역에 사는 환자들을 대상으로 일반적인 인구사회학적인 요인들과 체중, 신장의 실측치, 기존질환의 유무, 흡연실태, 음주실태, 운동량, 식습관, 커피 음용실태 등을 설문지로 조사하고, 표준화된 검사방법을 이용하여 혈청 지질치를 측정하였다. 유전율과 유전자 분리분석은 SAGE 3.1 통계 팩키지를 사용하였다. 연구결과는 다음과 같다.

첫째, 혈청 지질치(총 콜레스테롤, 중성지방, LDL-콜레스테롤 및 HDL-콜레스테롤)는 가족간에 상관관계가 높은 것으로 밝혀졌다. 중성지방의 경우 부부간의 상관계수는 0.16이었고, 부모와 자식간에서는 0.16이었고, 자녀들간의 상관관계는 0.21로 나타났다. 마찬가지로 총 콜레스테롤의 경우 각각 0.09, 0.23, 0.21이었고, HDL-콜레스테롤의 경우는 각각  0.07, 0.17, 0.39를 보였다. LDL-콜레스테롤은 부부간 상관관계는 0.1로 낮았고, 부모와 자식간은 0.22이었으며, 자녀들간에는 0.32 의 상관성을 보였다.

둘째, 본 연구에서 유전자의 영향을 많이 받을 것으로 판단된 LDL-콜레스테롤을 중심으로  유전자 분리분석을 한 결과 LDL-콜레스테롤의 유전율(heritability)은 52%이었다. LDL-콜레스테롤 수준을 가장 잘 설명하는 유전자 모형은 단일유전자 모형인 codominant 유전모형과  다수유전자에 의한 equal transmission 유전모형인 것으로 밝혀졌다.

셋째, 단일 유전자 모형인 codominant 유전모형에 근거한 주 유전자의 H  allele의 분포는 0.08이었고, 유전형별 LDL-콜레스테롤의 평균은 □LL 102.1, □HL 143.3, □HH 248.4 mg/dl로 나타났다. 이 모형은 LDL-콜레스테롤 수준에 대해 25%의 설명력을 나타내었다.

넷째, 다수 유전자 모형인 equal transmission 유전모형은 주 유전자의 H  allele의 빈도가 0.14이었고, LDL-콜레스테롤의 분포는 □LL 101.6, □HL 122.7, □HH 185.5 mg/dl로 나타났다. 이 모형은 LDL-콜레스테롤 수준에 대해 16.1%의 설명력을 나타내었다.

다섯째, 주 유전자 모형인 codominant 유전모형에 따른 관상동맥질환의 발생연령과의 관계를 살펴본 결과, 유전자 모형에 가까운 가족일수록 발생연령이 4세 정도 낮은 경향을 보였으나 통계학적으로 유의하지는 않았다.

이상의 연구결과를 종합하여 보면 관상동맥환자 가족의 혈청 지질치는 높은 가족 집적성을 보였고, 유전자의 영향을 받는 부분이 큰 것으로 나타났다.  앞으로 본 연구에서 밝혀진 유전자 모형에 따라 환자 가족을 분리한 상태에서 관상동맥질환과 유전자의 관련성을 보기 위한 linkage analysis연구가 필요하다고 본다.

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부   록

분류군에 따른 전체 평균과 성별 평균

A. 환자

	Total			Male		Female		t	prob>□t□
	N	mean±s.d		N	mean±s.d	N	mean±s.d
Age	67	60.3±8.7		47	61.1±9.1	20	58.5±7.7	-1.07	0.280
TC	67	191.7±46.2		47	180.9±36.7	20	217.1±56.3	2.64	0.013
TG	67	177.4±87.9		47	167.1±86.1	20	201.8±89.3	1.49	0.139
HDL	67	42.2±10.3		47	42.1±10.9	20	42.4±8.9	0.105	0.916
LDL	67	114.0±42.5		47	105.3±32.5	20	134.4±55.5	2.183	0.038
BMI	67	23.9±2.4		47	23.9±2.3	20	23.9±2.4	0.016	0.986

TC : 총 콜레스테롤(mg/dl),       TG : 중성지방(mg/dl),

HDL : HDL-콜레스테롤(mg/dl),   LDL : LDL-콜레스테롤(mg/dl),

BMI (body mass index) : 체질량지수

B. 배우자

	Total			Male		Female		t	prob>□t□
	N	mean±s.d		N	mean±s.d	N	mean±s.d
Age	52	57.2±8.5		13	62.6±8.3	39	55.3±7.9	-2.82	0.006
TC	52	199.7±40.0		13	200.2±28.2	39	199.5±43.6	-0.05	0.950
TG	52	173.5±97.9		13	211.6±77.9	39	160.7±101.5	-1.64	0.100
HDL	52	48.3±11.0		13	44.9±8.2	39	49.4±11.7	1.28	0.206
LDL	52	116.8±35.8		13	113.1±29.1	39	118.0±38.1	0.427	0.670
BMI	52	23.2±2.5		13	22.4±2.3	39	23.4±2.6	1.26	0.213

C. 자녀

	Total			Male		Female		t	prob>□t□
	N	mean±s.d		N	mean±s.d	N	mean±s.d
Age	131	30.7±8.6		68	30.5±7.5	63	30.9±9.7	0.303	0.762
TC	131	178.9±35.7		68	179.6±37.3	63	178.2±34.3	-0.227	0.820
TG	131	139.2±97.2		68	179.8±111.8	63	95.3±50.5	-5.64	0.000
HDL	131	51.5±14.3		68	47.5±12.8	63	55.8±14.7	3.44	0.000
LDL	131	99.5±27.0		68	96.1±28.2	63	103.2±25.4	1.529	0.120
BMI	131	22.4±2.9		68	23.6±3.1	63	21.1±2.3	-5.12	0.000

D. 형제, 자매와 기타

	Total			Male		Female		t	prob>□t□
	N	mean±s.d		N	mean±s.d	N	mean±s.d
Age	163	34.9±17.2		73	33.6±16.9	90	35.9±17.5	0.841	0.401
TC	163	174.7±37.4		73	171.1±37.2	90	177.6±37.6	1.115	0.266
TG	163	120.3±78.8		73	137.9±90.1	90	106.1±65.3	-2.52	0.013
HDL	163	50.8±12.8		73	47.6±11.6	90	53.5±13.2	3.0	0.003
LDL	163	99.8±31.2		73	95.9±29.2	90	102.9±32.5	1.43	0.153
BMI	163	22.2±3.2		73	22.7±3.4	90	21.7±3.0	-2.08	0.038

성, 연령, BMI, 흡연, 음주를 보정한 지질수준

A. 전  체

adjusted lipid profile	n	mean	std. dev	minimum	maximum
adjusted TC	399	185.41	35.22	61.6	305.9
adjusted TG	399	155.11	78.87	19.5	482.4
adjusted HDL	399	46.43	12.21	18.3	90.1
adjusted LDL	399	107.35	30.08	33.5	245.8

B. 환 자

adjusted lipid profile	n	mean	std. dev	minimum	maximum
adjusted TC	67	178.56	42.96	61.62	305.99
adjusted TG	67	150.28	90.8	10.9	427
adjusted HDL	67	43.22	11.20	18.4	72.6
adjusted LDL	67	104.89	40.21	33.58	245.9

C. 배우자

adjusted lipid profile	n	mean	std. dev	minimum	maximum
adjusted TC	48	186.14	36.84	92.10	248.33
adjusted TG	48	171.48	87.95	46.71	382.29
adjusted HDL	48	46.41	11.04	22.13	68.64
adjusted LDL	48	105.11	34.53	45.37	174.18

D. 자녀

adjusted lipid profile	n	mean	std. dev	minimum	maximum
adjusted TC	127	191.64	32.49	107.9	304.8
adjusted TG	127	162.08	82.82	19.4	482.4
adjusted HDL	127	47.8	13.4	18.6	90.1
adjusted LDL	127	111.02	24.68	59.0	194.2

E. 형제, 자매와 기타

adjusted lipid profile	n	mean	std. dev	minimum	maximum
adjusted TC	157	182.38	32.57	101.3	271.2
adjusted TG	157	146.52	66.59	30.4	426.0
adjusted HDL	157	46.65	11.8	19.9	86.3
adjusted LDL	157	106.11	27.5	37.5	194.7

=ABSTRACT=

Segregation analysis of serum LDL-cholesterol

in Korean families of coronary heart disease patients

Jung Yong Park

Graduate school of

Health Science and Management

Yonsei University

(Directed by Professor Sun Ha Jee, Ph.D., MHS)

The effect of genetic factors in determining LDL-cholesterol serum level was investigated. The study population included 414 family members of 67 subjects who had coronary heart disease.

The aim of this study was to investigate the familial correlation of lipid profile, including LDL-cholesterol and the mode of inheritance of LDL-cholesterol through segregation analysis.

LDL-cholesterol levels revealed strong familial aggregation among  spouses, parent-offsprings and siblings with correlations of 0.10, 0.22, and 0.32, respectively.

The heritability of LDL-cholesterol was 52%. Two models of inheritance, the Mendelian codominant model and the polygenic equal transmission model were found in this study.

Comparison of these two models in each family among 67 families showed that thiry-six families favored the major gene model with Mendelian codominant and thirty-one families favored the polygenic model of equal transmission. Gene frequency (qH) of the allele for high(H) LDL-cholesterol levels, means of each genotypes, and other parameters were estimated. In families favoring codominant inheritance, means of each genotypes; LL, HL, HH were 102.1, 143.3, 248.4 mg/dl and gene frequency of H allele was 0.08. In families favoring equal transmission inheritance, means of each genotypes were 101.6, 122.7, 185.5 mg/dl and gene frequency of H allele was 0.14.

We categorized the families favoring monogenic inheritance into three groups in the Mendelian codominant model by gene dominant family score, GDFS: genetic effect-dominant group, intermediate group, environmental effect-dominant group. Multiple regression was used to estimate the relative risk of genetic factors.

The relative risk for the genetic factor on the early onset of coronary heart disease in the genetic effect-dominant group (among the 36 families favoring the codominant model) was 5.5. The onset of age was 4 years earlier in the genetic effect-dominant group than in the environmental effect-dominant group.

In conclusion, families of coronary heart disease patients of this study showed strong familial aggregation and results suggested that variation in  LDL-cholesterol may be influenced by major effect of gene.

가족 혈액검사 조사표

(2층 임상병리과에서 실시합니다.)

채혈일	1998년 월 일	채혈량	Plain 1 ( ), Citrate 2 ( )

일련번호		성 명		주민번호	-
연 령		최종 학력		혈액형		성 별	M F
직 업		주 소				전화번호	( ) -
결혼상태		결혼연령		환자와의 관계		기 타

키	cm	체중	Kg
수축기혈압	mmHg	이완기혈압	mmHg

만성질환 기왕력 (약을 드시는 경우 기록하세요)			약복용
의사로부터 다음과 같은 질병을 진단 받은 적이 있습니까?	고혈압	1.없다 2.있으나 회복되었다 3.현재 앓고 있다.
	진단 받은 시기는?	19 년 월
	당뇨병	1.없다 2.있으나 회복되었다 3.현재 앓고 있다.
	진단 받은 시기는?	19 년 월
	뇌졸증(중풍)	1.없다 2.있으나 회복되었다 3.현재 앓고 있다.
	진단 받은 시기는?	19 년 월
	심장병	1.없다 2.있으나 회복되었다 3.현재 앓고 있다.
	진단 받은 시기는?	19 년 월
	간질환	1.없다 2.있으나 회복되었다 3.현재 앓고 있다.
	진단 받은 시기는?	19 년 월
	기타	1.없다 2.있으나 회복되었다 3.현재 앓고 있다.
	진단 받은 시기는?	19 년 월

1. 담배를 피우십니까?

1) 전혀 피운적이 없다.      2) 과거에는 피웠으나 지금은 끊었다.     3) 현재 피운다.

2. 지금까지 평생 피운 담배가 100개피(5갑)가 넘습니까?

1) 예                       2) 아니오                                  3) 모름

3. 피우다 끊은 경우, 끊은지 얼마나 되었습니까?                 년               개월

4. 과거에 피웠거나 현재에 피우는 경우

가. 처음 담배를 시작한 연령은?                                 세

나. 습관적으로 담배를 피우기 시작한 나이는?                    세

다. 담배를 피운 기간은 전부 얼마 입니까?                 년          개월

라. 하루 평균 몇 개피를 피웠습니까?                            개피/하루

1. 술을 마십니까?

1) 전혀 마시지 않는다.   2) 과거에 마셨으나 지금은 안마신다.     3) 현재 마신다.

주로 마시는 술의 종류와 한 번에 마시는 양은?
소주(2홉)	막걸리(500)	맥주(3홉)	양주	포도주	청주(정종)	기타
병	병	병	잔	잔	잔	병

2. 위와 같은 정도로 술을 마시기 시작한 나이는?                       만        세

3. 술을 마신 기간은 전부 얼마입니까?                                 년       개월

4. 마시다 끊은 경우 얼마나 되었습니까?                               년       개월

5. 술을 드시는 횟수는         (            ) 회  /  1달

운동량 조사

1. 귀하는 땀이 몸에 배일 정도의 운동을 일주일에 몇회 정도 하고 계십니까?

1) 안한다.      운동 하는 경우           회/1주    혹은           회/1달

2. 운동시간은 어느 정도 입니까?                                                                              1) 안한다.      운동 하는 경우           시간            분

식사습관 조사

	지난 1년간 드신 평균 횟수
음 식 명	거 의 안먹음	월 1회	월 2회	주 1회	주 3회	주 5회	하루 1회	하루 2회	하루 3회	한 번 드실 때의 양
채소류 1. 무침, 나물, 볶음 (시금치,깻잎,호박,쑥갓,오이)										◎ 1/2컵 ◎ 1컵 ◎ 2컵이상
등푸른 생선류:구이, 조림 (고등어,삼치,꽁치,장어 등)										◎ 1/2토막 ◎ 1토막 ◎ 2토막이상
육 류 (돼지, 소)										◎ 1/2토막 ◎ 1토막 ◎ 2토막이상

			드실때의 량	횟수/주. 하루
음료수 : 콜라			컵	/	마시기 시작한때
커 피 마 심 ( ) 안마심 ( )	원두커피( )		잔	/	19 년 혹은 세때
	자판기 ( )		잔	/
	인스탄트( )		잔	/
	믹서 ( )		잔	/
	홉합형 ( )		잔	/
커피에 넣는 것은?		프림 ( )	티스픈	/	년 개월 년 개월
		설탕 ( )	티스픈	/

설문지에 응답해주셔서 감사합니다. 추후 결과를 알려드립니다.(기타 자세한 문의는 361-5095로 하십시오)

표 4.  LDL-콜레스테롤의 유전자 분리분석

	qL	□LL	□HL	□HH	□2	□LL	□HL	□HH	□sp	□po	□ss	-2lnL	□2	df	P	AIC
1.Sporadic	[1]	108.7			879.7				[0]	[0]	[0]	3952.8	51.8	8	<0.005	3956.8
2.Familial correlation
Unimodel, □sp	[1]	108.7			879.3				0.09	[0]	[0]	3951.7	50.7	7	<0.005	3957.7
Unimodel, □sp, □po	[1]	107.9			901.7				0.10	0.26	0.39	3919.7	18.7	6	<0.005	3929.7
3.Mendelian
Dominant	0.87	106.8	106.8	188.9	799.6	[1.0]	[0.5]	[0]	0.12	0.31	0.310	3910.5	9.5	3	<0.05	3926.5
Recessive	0.95	104.0	156.6	156.6	714.0	[1.0]	[0.5]	[0]	0.13	0.25	0.35	3911.3	10.3	3	<0.05	3927.3
Codominant	0.92	102.1	143.3	248.4	659.6	[1.0]	[0.5]	[0]	0.17	0.24	0.36	3905.3	4.3	3	>0.1	3921.3
4.Equal transmission	0.86	101.6	122.7	185.5	738.0	qL	qL	qL	0.12	0.37	0.25	3904.2	3.2	3	>0.5	3920.2
5.General (□ free)	0.92	101.5	147.3	250.4	637.7	0.97	0.75	0.001	0.18	0.29	0.51	3901.0

□ : 각각의 유전형에 따른 평균,    □2 : 분산,   □ : 다음 세대로의 전이

□sp : 배우자간의 상관성, □po : 부모, 자식간의 상관성,  □ss :  형제, 자매간의 상관성

CODOMINANT 모형 선호 FAMILY

LDL

	qL	□LL	□HL	□HH	□2	□LL	□HL	□HH	□sp	□po	□ss	-2lnL	□2	df	P	AIC
1.Sporadic	[1]	103.6			995.6				[0]	[0]	[0]	2065.1	63.4	8	<0.005	2069.1
2.Familial correlation
Unimodel,□sp	[1]	103.24			990.8				0.219	[0]	[0]	2061.4	59.7	7	<0.005	2067.4
Unimodel,□sp,□po	[1]	105.73			1043.7				0.255	0.412	0.39	2037.2	35.5	6	<0.005	2047.2
3.Mendelian
Dominant	0.924	104.9	104.9	248.7	917.6	[1.0]	[0.5]	[0]	0.192	0.398	0.398	2024.3	22.6	3	<0.005	2040.3
Recessive	0.995	104.8	249.1	249.1	914.7	[1.0]	[0.5]	[0]	0.205	0.407	0.362	2024.3	22.6	3	<0.005	2040.3
Codominant	0.893	93.9	145.8	261.0	495.9	[1.0]	[0.5]	[0]	0.384	0.310	0.162	2007.7	6	3	>0.1	2023.7
4.Equal transmission	0.923	98.7	139.6	250.3	681.6	qL	qL	qL	0.213	0.457	0.416	2020.8	19.1	3	<0.005	2036.8
5.General(□ free)	0.855	94.0	144.7	263.3	502.7	1.0	0.75	0.	0.436	0.397	0.227	2001.7

adjusted LDL

	qL	□LL	□HL	□HH	□2	□LL	□HL	□HH	□sp	□po	□ss	-2lnL	□2	df	P	AIC
1.Sporadic	[1]	107.9			848.4				[0]	[0]	[0]	2031.2	54.1	8	<0.005	2035.2
2.Familial correlation
Unimodel,□sp	[1]	108.1			845				0.177	[0]	[0]	2028.7	51.6	7	<0.005	2034.7
Unimodel,□sp,□po	[1]	108.9			867				0.219	0.369	0.246	2008.7	31.6	6	<0.005	2018.7
3.Mendelian
Dominant	0.925	107.6	107.6	242.7	770.8	[1.0]	[0.5]	[0]	0.156	0.339	0.339	1997.2	20.1	3	<0.005	2013.2
Recessive	0.995	108.1	242.5	242.4	761.3	[1.0]	[0.5]	[0]	0.189	0.357	0.231	1995.8	18.7	3	<0.005	2011.8
Codominant	0.917	100.5	148.8	248.0	444.6	[1.0]	[0.5]	[0]	0.351	0.231	0.057	1977.8	0.7	3	>0.1	1993.8
4.Equal transmission	0.931	107.7	110.6	242.2	760.0	qL	qL	qL	0.189	0.358	0.232	1995.8	18.7	3	<0.005	2011.8
5.General(□ free)	0.923	100.5	147.6	247.1	453.4	1.0	0.395	0	0.358	0.252	0.062	1977.1

EQUAL TRANSMISSION 모형 선호 FAMILY

LDL

	qL	□LL	□HL	□HH	□2	□LL	□HL	□HH	□sp	□po	□ss	-2lnL	□2	df	P	AIC
1.Sporadic	[1]	103.6			1161.8				[0]	[0]	[0]	1949.4	49.8	8	<0.005	1953.4
2.Familial correlation
Unimodel,□sp	[1]	103.3			1161.9				0.107	[0]	[0]	1948.8	49.2	7	<0.005	1954.8
Unimodel,□sp,□po	[1]	102.4			1193.1				0.122	0.057	0.574	1924.1	24.5	6	<0.005	1934.1
3.Mendelian
Dominant	0.626	93.2	93.2	156.4	734.6	[1.0]	[0.5]	[0]	0.405	0.291	0.291	1927.2	27.6	3	<0.005	1943.2
Recessive	0.914	98.1	124.7	124.7	1103.5	[1.0]	[0.5]	[0]	0.137	0.039	0.588	1923.7	24.1	3	<0.005	1939.7
Codominant	0.732	101.9	93.3	167.1	876.9	[1.0]	[0.5]	[0]	0.131	0.133	0.589	1917.5	17.9	3	<0.005	1933.5
4.Equal transmission	0.741	98.9	97.01	163.8	914.8	qL	qL	qL	0.147	0.178	0.665	1910.1	10.5	3	>0.05	1926.1
5.General(□ free)	0.568	85.4	109.9	163.2	689.2	0.98	0.655	0.88	0.097	0.281	0.684	1899.6

adjusted LDL

	qL	□LL	□HL	□HH	□2	□LL	□HL	□HH	□sp	□po	□ss	-2lnL	□2	df	P	AIC
1.Sporadic	[1]	109.53			922.9				[0]	[0]	[0]	1894.4	28.6	8	<0.005	1898.4
2.Familial correlation
Unimodel,□sp	[1]	109.54			922.8				-0.016	[0]	[0]	1894.3	28.5	7	<0.005	1900.3
Unimodel,□sp,□po	[1]	107.7			946.7				-0.003	0.48	0.506	1875.3	9.5	6	>0.1	1885.3
3.Mendelian
Dominant	0.796	105.38	105.38	168.71	803.57	[1.0]	[0.5]	[0]	0.076	0.314	0.314	1880.4	14.6	3	<0.005	1896.4
Recessive	1.0	107.75	168.0	168.0	946.7	[1.0]	[0.5]	[0]	-0.003	0.148	0.506	1875.3	9.5	3	<0.01	1891.3
Codominant	1.0	107.7	138	168	946.7	[1.0]	[0.5]	[0]	-0.003	0.148	0.506	1875.3	9.5	3	<0.01	1891.3
4.Equal transmission	0.804	95.6	125.2	173.9	699.3	qL	qL	qL	0.116	0.436	0.806	1863.8	2	3	>0.1	1879.8
5.General(□ free)	0.967	104.3	163.4	133.2	814.7	0.972	1.0	0.989	0.006	0.288	0.646