YUHSpace: Jang, Kyung Ku

▷ 배경 및 연구의 필요성
인간의 장은 외부 환경으로부터 유래한 염증 유발 요인들에 노출되어 있을 뿐만 아니라 장균총/장상피/면역체계의 복잡한 상호작용이 발생 하는 기관임. 외부 환경 변화에 따른 장내 미생물의 불균형과 면역관용을 저해하는 유전자들의 결함이 존재할 경우 과도한 면역 반응으로 인해 염증이 발생함. 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease, IBD)으로 대표되는 만성 염증은 대장암의 발병을 증가시키고 다른 장기의 면역질환을 유발함. 따라서 장균총/장상피/면역체계 상호작용에 대한 분자 수준의 이해는 바람직한 숙주/미생물 상호작용 유도 및 각종 염증성 질환에 이르기까지 다양한 질병의 발생을 근본적으로 이해하고 개인 맞춤 치료법을 개발하는데 기여할 것임.

▷ 연구목표 및 내용
연구 1. NOD2 R702W 돌연변이가 장균총/장상피/면역체계의 상호작용에 미치는 영향 규명IBD 발병과 가장 연관성이 높은 NOD2 유전자의 돌연변이인 R702W, G908R, Leu1007insC는 NOD2의 기능을 불활성화 시킴. R702W 돌연변이는 35% 정도의 IBD 환자의 NOD2에 적어도 하나 이상 존재할 뿐만 아니라 5%가 넘는 비IBD 환자에게도 존재함. 즉, 해당 돌연변이가 NOD2의 일부 기능을 보전하거나 새로운 기능을 갖고 있음을 암시.
연구목표 및 중요성: 장 병원균 감염 시 NOD2 R702W 돌연변이의 역할 및 그 기전을 분자 수준에서 규명함으로써 단일염기다형성 (single nucleotide polymorphism)이 갖는 의미에 대한 새로운 시각 제공.
접근: NOD2 R702W와 동일한 돌연변이인 Nod2 Q675W 마우스가 장 병원균 감염에 대한 저항성을 갖는 기전을 규명.
 Salmonella enterica Typhimurium (STm) 또는 Citrobacter rodentium (Cr)에 감염된 Nod2Q675W/WT 쥐의 장균총/장상피/면역체계의 변화를 Nod2WT/WT 및 Nod2Q675W/Q675W 쥐와 비교.
 Nod2Q675W/WT 쥐의 STm 또는 Cr 감염 저항성 기전을 분자 수준에서 규명.
 NOD2 R702W를 보유한 사람 유래 장 오가노이드를 활용해 동일한 감염 저항성을 갖는지 검증.

연구 2. 회낭염 환자 유래 J-pouch 오가노이드를 활용한 상피/균총 상호작용 규명
회낭염 (pouchitis)은 결장절제술 (colectomy)로 제거된 대장을 대신하기 위해 회장 (ileum) 일부를 이용해 생성한 J-pouch에 발생하는 궤양성 대장염 (ulcerative colitis, UC)과 유사한 염증 질환임. 회낭염은 결장절제술을 받은 50% 이상의 UC 환자에게 발생할 뿐만 아니라 완치가 어려움. 항생제 처방은 회낭염 치료에 효과적이며, 이는 J-pouch 균총이 회낭염의 원인임을 암시.
연구 목표 및 중요성: J-pouch 상피/균총의 상호작용을 분석해 회낭염을 유발하는 균주 및 균주 인자를 규명함으로써 항생제 내성을 유발하지 않고 지속적으로 회낭염을 억제할 수 있는 새로운 개념의 치료제 개발.
접근: J-pouch 오가노이드와 syngeneic 분변 샘플 공배양 시스템을 구축해 상호작용 분석.
 J-pouch 오가노이드 사멸을 유도하는 syngeneic 분변 샘플의 성분 및 균총 분석.
 J-pouch 오가노이드 사멸을 유도하는 균주 동정 및 그로 인한 사멸 기전을 분자 및 유전자 수준에서 규명.
 특정 균주 인자가 불활성화되거나 균주가 제거된 효과를 공배양 시스템으로 검증.