Establishment of muscle mass-based indications for the cystatin C test in renal function evaluation

Abstract

Introduction: The aim of this study is to suggest indications for the use of the cystatin C test based on muscle mass in an effort to avoid using the creatinine test, which may overestimate the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in case of low muscle mass, to obtain an accurate eGFR for precise renal function evaluation. Methods: This study is a cross-sectional analysis of 138 (males, 57; females, 81) Koreans aged 40-95 years (mean and standard deviation [SD], 66.4 ± 13.6 for males; 67.1 ± 12.1 for females), including inpatients (n = 66) and health-check subjects (n = 72). We determined eGFRcys (derived from Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI], 2012 version, based on cystatin C measurement) as the reference value. eGFRcr (derived from CKD-EPI, 2009 version, based on creatinine measurement) was compared to eGFRcys. To avoid interference with cystatin C, subjects with chronic inflammation (C-reactive protein, > 8 mg/dL), insulin resistance, obesity (body mass index ≥ 30 kg/m^2), thyroid dysfunction, and regular steroid intake were excluded. We determined the skeletal muscle mass index (SMI) to be a suitable surrogate for muscle mass. SMI is derived from appendicular lean muscle mass, measured by bioelectrical impedance analysis (BIA), and adjusted by height squared (SMI_h), body weight (SMI_w), or body mass index (SMI_BMI). Various anthropometric measurements were performed, including calf circumference (CC). We also calculated estimated lean body mass (LBM) by the James, Boer, or Yu formulas as muscle mass parameters. The correlations between SMI_h and serum creatinine were retrospectively analyzed using additional data from 1,956 people who participated in the National Health and Nutrition Examination Survey, and 6,094 people who visited the Severance Health Promotion Center. We also calculated eGFR %difference between eGFRcr and eGFRcys, and defined the cases of detection of hidden renal impairment (DHRI) as eGFRcr ≥ 60 mL/min/1.73 m^2 and eGFRcys < 60 mL/min/1.73 m^2. We also derived cut-off values based on muscle mass through threshold curves to determine which subjects should use the cystatin C test; diagnostic utility was assessed using receiver operating characteristic (ROC) curves. We analyzed the correlation among various parameters related or affected to muscle mass, such as SMI_h, CC, eGFR %difference and creatinine, using Pearson's correlation coefficient (r). The association of age, sex, and SMI with the assigned eGFR category was determined via logistic regression analysis. Results: We confirmed significant correlation between serum creatinine levels and SMI_h (r, 0.344 for male, 0.348 for female) in both sexes. We also confirmed significant negative correlation between eGFR %difference and SMI_h (r, -0.592 for male, -0.484 for female) or CC (r, -0.646 for male, -0.351 for female). Diagnostic utility was assessed via ROC curves based on good correlations between creatinine and SMI_h, CC, or various LBM formulas. We found that SMI_h could be a significant parameter indicating that to be taken the cystatin C test, rather than creatinine test in renal function evaluation, as the cut-off values of 7.3 kg/m^2 for male and 5.7 kg/m^2 for female by logistic regression analysis at a fixed sensitivity of 100%. These cut-off values were similar to those of the 2019 Asian Working Group for Sarcopenia. We also suggested 31.5 cm or below for males (P value = 0.0081) and 29.6 cm or below for females (P value = 0.0111) as cut-off values of CC as indications for the use of the cystatin C test with 100% fixed sensitivity by the logistic regression test. Although the specificity was reduced compared to those of SMI_h and CC, we also presented the cut-off values of various estimated LBM at a fixed sensitivity of 85% as follows (49.4 kg for males and 37.2 kg for females with the James formula; 50.5 kg for males and 38.5 kg for females with the Boer formula; and 49.2 kg for males and 32.7 kg for females with the Yu formula). Conclusion: We suggest the muscle mass-based criteria relating to SMI_h, CC, or some estimated LBM formulas that would indicate the use of cystatin C rather than creatinine to evaluate renal function test. Key words: estimated glomerular filtration rate (eGFR), creatinine, cystatin C, muscle mass, bioelectrical impedance analysis, calf circumference, kidney function test 서론: 본 연구의 목적은 적절한 사구체여과율을 구하기 위하여 낮은 근육량 환자에서 추정 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)이 과대평가 될 수 있는 크레아티닌 검사 대신, 시스타틴 C 검사를 수행할 근육량 기반 지표의 적응증을 제안하는 것이다. 방법: 본 연구는 입원환자(n = 66)와 건강검진 대상자(n = 72)를 포함하여 40~95세(평균 및 표준편차, 남성 66.4 ± 13.6, 여성 67.1 ± 12.1) 한국인 138명(남성 57명 및 여성 81명)을 대상으로 횡단면 연구를 하였다. 사구체여과율을 직접 측정하지는 않았지만 eGFRcys (2012년 버전의 cystatin C 기반 CKD-EPI 식을 사용)를 참고 값으로 정하고, eGFRcys와 eGFRcr (2009년 버전의 크레아티닌 기반 CKD-EPI 식을 사용)을 비교하였다. Cystatin C에 대한 간섭 요인을 배제하기 위하여 만성 염증(C- reactive protein, CRP > 8 mg/dL), 인슐린 저항성, 비만 (체질량지수, BMI ≥ 30 kg/m^2), 갑상선 기능 이상, 스테로이드 복용 중인 피험자를 제외하였다. 골격근 질량지수(skeletal muscle mass index, SMI)는 생체전기 임피던스 분석(bioelectrical impedance analysis, BIA)에 의해 사지 골격근 질량(appendicular skeletal muscle mass, ALM)으로부터 구하였고, 신장의 제곱, 체중, 또는 체질량지수로 보정하여 각각 SMI_h, SMI_w, 및 SMI_BMI를 산출하였다. 또한, 종아리 근육 둘레(calf circumference, CC)를 측정하였고, James, Boer, 또는 Yu의 공식에 의해 근육량 매개변수로 추정된 제지방량(eLBM)을 계산하였다. 추가적으로, 국민건강영양조사에 참가한 1,956명과 건강검진을 위해 용인세브란스병원 건강증진센터를 찾은 6,094명을 대상으로 SMI_h와 혈청 크레아티닌의 상관관계를 후향적으로 분석했다. 우리는 eGFRcys에 대한 eGFRcr의 eGFR %차이를 계산하였고, 숨겨진 신장 손상(detection of hidden renal impairment, DHRI)을 eGFRcr ≥ 60 mL/min/1.73 m^2 및 eGFRcys < 60 mL/min/1.73 m^2로 정의하였다. 시스타틴 C 검사를 할 대상을 결정하기 위해 임계점 결정 곡선을 통해 근육량을 기반으로 한 판정기준치 값을 도출하고, ROC 곡선을 사용하여 진단적 유용성을 평가하였다. 통계적 분석은 피어슨의 상관 계수(r)를 사용하였고, 로지스틱 회귀 분석을 통해 관련 추정사구체여과율의 범주와 연령, 성별 및 골격근 질량의 연관성을 분석하였다. 결과: 우리는 남녀 모두에서 SMI_h와 혈청 크레아티닌 값 사이의 유의한 양의 상관 관계를 확인하였다(r, 남성의 경우 0.344, 여성의 경우 0.348). 우리는 SMI_h와 CC 사이의 유의한 양의 상관성 (r, 남성 0.902, 여성 0.687)을 확인했으며, 반면 eGFR %차이와 SMI_h (r, 남성 -0.592, 여성 -0.484) 또는 CC (r, 남성 -0.646, 여성 -0.351)와 사이에서는 유의한 음의 상관관계를 확인하였다. 진단적 유용성은 크레아티닌과 SMI_h, CC 또는 다양한 LBM 공식 간의 우수한 상관성을 기반으로 하는 ROC 곡선을 통해 평가되었다. SMI_h의 판정기준치로 로지스틱 회귀 분석에 의해 남성의 경우 7.3 kg/m^2 (P 값 <0.0001), 여성의 경우 5.7 kg/m^2 (P 값 <0.0001)으로 결정하였고, 이는 신기능 평가 시 크레아티닌 검사보다는 시스타틴 C 검사를 받아야 하는 경우를 나타내는 유의한 매개변수임을 확인하였다. 추가적으로, 우리는 로지스틱 회귀 분석을 통해 남성의 경우 31.5 cm 이하(P 값 = 0.0081), 여성의 경우 29.6 cm 이하(P 값 <0.0111)를 시스타틴 C 검사를 권고하는 종아리근육둘레의 판정기준치로 제안하였다. 비록, SMI_h 및 CC에 비해 특이도의 감소를 보이긴 했지만, 다양한 LBM 식들의 판정기준치 값도 추가적으로 제시하였다(James 공식에서 남성 49.4 kg, 여성 37.2 kg; Boer 공식에서는 남성 50.5 kg, 여성 38.5 kg; Yu 공식에서는 남성 49.2 kg, 여성 32.7 kg). 결론: 우리는 본 연구에서 SMI_h, CC 또는 일부 LBM 공식을 통해 객관적 근육량의 측정을 기반으로, 크레아티닌 검사 보다는 시스타틴 C 검사를 시행할 필요가 있는 경우에 대한 기준을 제시하였다. 핵심되는 말: 추정사구체여과율, 크레아티닌, 시스타틴 C, 근육량, 생체전기 임피던스 분석, 종아리 근육 둘레, 신장