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정신자극제에 의해 유도된 행동과민반응의 발현에 있어서 중격측좌핵 내의 PKMζ의 역할

Issue Date
2012
Description
의과학과/석사
Abstract
약물 중독은 약물이 가져다 주는 쾌락적(hedonic)인 보상 효과뿐만 아니라, 이와 짝지어진 어떤 환경적 요소들이 불러 일으키는 조건화된 갈망 반응으로 인해 매우 치료가 어려운 만성 뇌 질환이다. 중독이 형성되는 과정에는 대뇌 보상회로를 구성하는 여러 부위에서 일어나는 LTP(long-term potentiation)와 같은 시냅스 가소성이 중요한 역할을 하며, 한번 형성된 보상 기억은 매우 오래도록 유지된다. PKMζ(protein kinase M ζ)는 LTP와 기억을 지속적으로 유지한다고 알려져 있으므로, 약물 중독이 형성되어 장기간 유지되는 과정에서 어떤 역할을 할 가능성이 높다고 생각된다. 이를 바탕으로, 암페타민에 의해 유도된 행동과민반응 모델에서 중독이 장기간 유지되기 위해 PKMζ가 어떠한 역할을 하고 있는지 밝히고자 하였다. 암페타민(amphetamine; 1 mg/kg, IP) 또는 생리식염수(saline; 1 ml/kg, IP)를 2~3일 간격으로 총 4회 복강 주사를 주고, 1주일 동안 휴식기간을 준 뒤, 다음과 같이 테스트를 진행하였다. PKMζ 저해제인 ZIP(ζ-pseudosubstrate inhibitory peptide; 1.0 or 10 μg/0.5 μl/side) 또는 생리식염수(0.5 μl/side)를 중격측좌핵 내에 국소주입하고 30분 뒤, 암페타민(1 mg/kg, IP) 또는 생리식염수를 복강 주사하여 보행성 활동량을 측정하였다. 암페타민을 반복적으로 준 그룹에서는 테스트할 때 처음으로 암페타민을 받게 된 그룹에 비하여 보행성 활동량이 증가되어 나타나는 반면에, PKMζ의 저해제인 ZIP을 중격측좌핵 내에 주입한 그룹에서는 증가된 보행성 활동량이 저해되어 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 생리식염수에 사전 노출된 후 암페타민을 처음으로 받게 된 쥐들에서는 ZIP에 의한 보행성 활동량 저해효과를 관찰할 수 없었다. 이 같은 실험조건 하에서 이번에는 western blotting 방법으로 Akt와 GSK의 인산화 정도 변화를 보았을 때, GSK는 그룹간의 차이가 없었으나, Akt는 암페타민에 사전에 노출된 뒤 암페타민을 다시 받은 그룹의 경우 생리식염수를 먼저 국소주입한 그룹보다 ZIP을 먼저 국소주입한 그룹이 threonine 308(Thr308) 부위의 인산화 정도가 현저하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 이 결과를 종합하여 보면, PKMζ가 암페타민에 의하여 유도된 행동과민반응을 발현하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 이 작용은 Akt Thr308부위에 관련이 있는 것으로 보인다.
URI
http://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/134269
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2. 학위논문 > 1. College of Medicine (의과대학) > 석사
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