Gemcitabine에 의한 Epstein-Barr 바이러스 양성 위암 세포의 용해감염 유도와 ganciclovir의 민감도 변화

Abstract

Epstein-Barr virus (EBV)는 이중나선 DNA를 게놈으로 갖는 감마 허피스 바이러스로 전 세계 인구의 90% 이상이 감염되어 있다. EBV는 아프리카 버키트 림프종, 비인두암 그리고 EBV 양성 위암 등의 종양과 연관된 사람 종양 바이러스이다. 위암은 전 세계적으로 2번째, 우리나라에서는 가장 높은 발병률을 보이고 있다. EBV 양성 위암 조직의 모든 암세포에서는 EBV의 게놈이 모두 발견되는데, 이 때 허피스 바이러스 특이 항 바이러스제인 Ganciclovir (GCV)를 사용하면 EBV 양성 위암에 특이적인 치료를 시도 할 수 있다. 그러나 EBV가 종양에서 잠복감염 상태로 존재하고, GCV가 인산화 되는데 필요한 thymidine kinase (BXLF1)와 protein kinase (BGLF4)가 용해감염 상태에서만 발현 되기 때문에 GCV 단독으로는 EBV 연관 종양들을 치료할 수 없다. 최근, GCV를 사용하기 전에 EBV 연관 위암에서 바이러스를 잠복감염에서 용해감염으로 유도하는 방법들이 시도되고 있다. 본 실험실에서는 BZLF1 promoter reporter 시스템을 이용한 FDA 승인 약물 라이브러리 스크리닝으로 EBV의 용해감염 유도제 후보로 gemcitabine 을 발굴하였다. 본 연구에서 낮은 농도의 gemcitabine (2.5 ng/㎖) 이 EBV 양성 위암 세포주인 SNU-719에서 EBV 용해감염 유도에 효과가 있음을 확인하였고, 약물의 처리 스케줄을 최적화 하였다. Gemcitabine에 의한 EBV 용해감염 유도에 의해서 용해기에 발현하는 바이러스 효소인 BXLF1 과 BGLF4 가 유도되고, 바이러스의 생성을 바이러스의 캡시드 항원인 gp350의 발현을 통해 확인하였다. 또한 GCV와 gemcitabine 의 병용처리가 gemcitabine 단독 처리보다 종양 세포의 사멸과 세포 성장 저해에 더 효과적임을 확인하였다.