전장유전체 연관성분석에 의해 발굴된 SORBS2 유전자 변이와 혈관경직 간의 연관성 연구

Abstract

심혈관계 질환은 현대인의 사망 원인 중 가장 많은 부분을 차지하며 그 병리생태의 규명은 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 필수적인 요건이다. 이러한 심혈관계 질환의 원인으로서 혈관노화와 연관된 혈관경직이 있는데 이는 심장-대퇴동맥 맥파속도로 측정될 수 있으며 혈관노화와 연관되어 심혈관계 질환의 병리생태학적 기작에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 왔다. 그러나 아직까지 혈관경직과 원인유전자 변이 간의 연관성 분석에 대한 연구는 매우 미진하며 특히 아시아인을 대상으로는 연구 결과가 보고된 바 없는 실정이다. 본 연구는 동맥경화의 병리생태적 지표로서 혈관경직 발생 관련 유전자 및 유전적 다형성을 발굴하고 혈관경직의 발생 정도를 분석하고자 수행되었다. 이를 위하여 연세대학교 의료원 심혈관센터에서 수집된 605 명의 환자를 대상으로 전장유전체 연관성 연구 (genome-wide association study, GWAS)를 수행하여 혈관경직 발생과 유의한 연관성을 나타내는 다수의 단일염기다형성 (single nucleotide polymorphysm, SNP)을 발굴하였으며 통계적으로 유의한 SNP들이 존재하는 대상유전자 SORBS2 유전자를 발굴하였다. 본 연구의 분석 후보 유전자로 선정된 SORBS2는 현재까지 전 세계적으로 여타 민족 집단을 대상으로 질병과 관련된 유전적 연관성 연구가 수행된 바 없다. 본 연구에서는 한국인 집단에서 혈관경직 발생관련 후보유전자인 SORBS2 유전자 변이와 혈관경직 간의 연관성을 분석하였다. 분석 대상군은 혈관경직의 지표인 심장-대퇴동맥 맥파속도를 측정하여 경직도의 수준에 따라 분류한 후, 325

명의 대조군과 280 명의 환자군이 포함된 총 605 명을 대상으로 연관성 분석을 수행하였다. SORBS2 유전자의 전장 염기서열 분석을 수행한 결과, 총 20 종의 tagging SNPs가 발견되었다. SORBS2 SNPs 각각의 유전자형 및 대립인자형은 TaqMan assay를 이용해 결정했다. 이들의 빈도분포를 분석한 결과, 분석대상 SNP 중 rs2278938과 rs10001944는 대조군과 환자군과 사이에 유전자형과 대립인자형 빈도분포에서 통계학적으로 유의한 차이가 나타났다 (P < 0.001). 연령, 성별, 체질량 지수 등 전형적인 심혈관계 질환의 위험인자를 보정하여 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과, rs2278938과 rs10001944는 모두 우성유전양상 (dominant genetic model)에서 각각 OR = 0.483, P = 5.198 ☓ 10-5과 OR = 0.613, P = 0.0058로서 혈관경직의 감소와 유의한 연관성이 있는 것으로 조사되었다. 이와는 달리 rs13119106 A 대립인자는 혈관경직 발생을 증가시키는 것으로 분석되었다 (OR = 1.586, P = 0.019). 일배체형 (haplotype) 분석결과, haplotype CG는 혈관경직 발생 감수성과 매우 유의하게 연관된 것으로 나타났다 (OR = 15.553, P = 0.008). 본 연구 결과는 한국인을 비롯한 아시아인 집단을 대상으로 SORBS2 유전자 변이들과 혈관경직 간에 유의한 연관성이 있다는 결과를 보고하는 최초의 연구이며 이런 결과는 SORBS2 유전자 변이들이 혈관경직 발생을 예측할 수 있는 유전적 지표로서의 활용 가능성을 제시한 것이다. 그러나 본 연구는 독립된 다른 집단을 대상으로 이들 유전자 변이에 대한 연관성 검증 연구 및 유전자 변이에 대한 기능적 연구를 수행하지 못한 한계가 있으므로 향후 유의한 연관성 결과를 나타낸 유전자 변이에 대해 여타 집단에서의 재현성 연구를 통한 검증이 필요하며 이를 통해 선별된 유의한 유전자 변이의 생체 내에서의 기능 규명을 위한 분자생물학적 연구가 필요하다고 사료된다.