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Role of epidermal vascular endothelial growth factor in melanosome transfer through upregulation of protease-activated receptor-2

Title
 Role of epidermal vascular endothelial growth factor in melanosome transfer through upregulation of protease-activated receptor-2
Other Titles
 표피 혈관내피 성장인자의 protease-activated receptor-2 발현 증가를 통한 멜라노좀 전달에 미치는 영향
Issue Date
2011
Publisher
 Graduate School, Yonsei University
Description
Dept. of Medicine/석사
Abstract
Melasma is a common acquired symmetrical hypermelanosis characterized by irregular light to dark brown macules and patches on sun-exposed areas of the skin. Histologically, melanosomes are increased in number and more widely dispersed in the keratinocytes of the lesional skin than perilesional normal skin. The major etiological factors are genetic background, exposure to ultraviolet radiation, pregnancy, hormonal therapies, cosmetics, phototoxic drugs, and antiseizure medications, although the pathogenesis of melasma is not fully understood. Recent studies found that epidermal vascular endothelial growth factor (VEGF) and dermal vessels are increased in melasma lesional skin compared to perilesional normal skin and suggested a possible role of dermal vessels and epidermal VEGF in the pathogenesis of melasma. Protease-activated receptor-2 (PAR-2) is seven transmembrane G protein-coupled receptors that are activated by serine protease cleavage. In the epidermis, PAR-2 is expressed in keratinocytes, but not in melanocytes, and is shown to involve in melanosome phagocytosis of keratinocytes. In our study, the melasma patient, who showed more prominent telangiectatic erythema confined to the hyperpigmented lesion, showed more intense PAR-2 staining intensity at melasma lesional skin. In addition, positive correlation between PAR-2 and VEGF staining intensity was also observed in melasma lesional skin. To determine whether the expression of PAR-2 in the keratinocytes is regulated by VEGF, PAR-2 expression was measured after VEGF treatment in the mouse model and the cocultures using melanocytes and keratinocytes at 1:10 ratio. Intradermal injection of VEGF increased PAR-2 mRNA level of mouse skin. In cocultured cells, VEGF treatment increased mRNA and protein levels of PAR-2. In addition, PAR-2 agonist peptide and VEGF treatment also increased melanosome content of keratinocyte in cocultured melanocytes and keratinocytes. From these results, epidermal VEGF could be considered as one of the regulating molecule of the PAR-2 expression in epidermis and increased epidermal VEGF may have a role in melanosome transfer through upregulation of PAR-2 signaling. [한글] 기미는 주로 여성의 일광 노출부위에 후천적으로 발생하는 과색소성 질환으로 조직학적으로 각질형성세포의 멜라닌 색소 증가 소견이 표피의 모든 층에서 관찰된다. 기미의 발생과 관하여 유전적 요인, 자외선, 호르몬 등의 요인들이 원인으로 언급되고 있으나 정확한 기전에 대해서는 아직 밝혀지지 않았다. 최근 기미 병변이 주변의 비병변에 비해 표피의 VEGF 발현과 진피의 혈관이 증가되어 있음이 보고되었으며 이러한 현상이 기미의 발생에 관련이 있을 것으로 생각되고 있다. Protease-activated receptor-2 (PAR-2)는 seven transmembrane G protein-coupled receptor로 세린 단백분해효소에 의해 활성화되어 세포 내부로 신호를 전달하게 된다. PAR-2는 다양한 장기 및 세포에 존재하는 것으로 알려졌으며 각 장기에서 다양한 역할을 하는 것으로 보고 되고 있다. 특히 표피의 각질형성세포에 존재하는 PAR-2는 피부 투과 장벽의 항상성 조절뿐만 아니라 멜라닌의 멜라닌 세포에서 각질형성세포로의 이동을 조절하는 것으로 알려져 있다. 기미 환자를 대상으로 후향적으로 진행한 연구에서 모세혈관확장을 동반한 홍반이 기미 병변 주변에 뚜렷하게 나타나는 환자에서기미 병변 조직의 PAR-2 발현이 상대적으로 증가되어 있음을 확인하였다. 또한 기미 환자의 병변 조직에서 PAR-2의 발현과 혈관내피 성장인자의 발현간에 상관성이 관찰되었다. 혈관내피 성장인자와 PAR-2간의 관련성을 알기 위해 각질형성세포와 멜라닌 세포로 구성된 공조 배양에 혈관내피 성장인자를 다양한 농도 및 기간 동안 처리한 후 PAR-2의 mRNA와 단백질 양을 RT-PCR과 western blot을 통하여 측정하였다. PAR-2 mRNA의 발현은 100nM의 혈관내피 성장인자 3시간 처리 군에서 대조군에 비해 통계적으로 의미 있는 증가를 보였다. 또한 100nM과 200nM의 혈관내피 성장인자 24시간 처리 군에서 PAR-2의 mRNA 발현이 대조군에 비해 통계적으로 의미 있는 증가를 보였다. 쥐를 통한 동물 실험에서 혈관 내피 성장인자를 진피 내에 주사하였을 때 쥐 피부의 PAR-2 mRNA의 발현이 대조군에 비해 증가하였으며 특히 4μM과 10μM의 혈관 내피 성장인자를 처리하였을 때 대조군에 비해 통계적으로 의미 있는 증가를 보였다. 혈관내피 성장인자와 PAR-2의 활성화가 멜라노좀의 각질형성세포로의 이동에 미치는 영향을 확인하기 위해서 각질형성세포와 멜라닌 세포로 구성된 공조 배양에 혈관 내피 성장인자와 PAR-2의 활성화 펩타이드를 처리한 후 전자현미경을 통해 각질형성 세포 내부의 멜라노좀의 수를 측정하였다. 이 결과 혈관내피 성장인자 및 PAR-2의 활성화 펩타이드를 처리한 군에서 대조군에 비하여 각질형성 세포 안의 멜라노좀 수가 증가하였다. 이러한 결과를 토대로 표피의 혈관내피인자가 각질형성 세포의 PAR-2의 발현 증가에 영향을 주며, 이를 통하여 멜라노좀의 멜라닌 세포로부터 각질형성세포로의 이동에 영향을 줄 것이라고 추정해 볼 수 있겠다.
URI
http://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/133583
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2. 학위논문 > 1. College of Medicine (의과대학) > 석사
Yonsei Authors
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