Cited 0 times in

Central stimulating effects of cerulenin on CPT-1 activity through sympathetic nervous system activation surpass its peripheral inhibitory effects

Other Titles
 교감신경의 활성화를 통한 Cerulenin의 CPT-1에 미치는 
Issue Date
2004
Description
Dept. of Medical Science/박사
Abstract
[한글] Cerulenin은 FAS(fatty acid synthase) 억제제로 세포 내 malonyl CoA를 증가시키고 CPT-1 활성을 떨어뜨려 지방산의 베타 산화를 억제한다. 그러나 cerulenin을 in vivo로 주사하면 FAS 억제제 임에도 불구하고 지방을 우선적으로 감소시킨다. cerulenin이 상기 역설적 효과를 나타내는 기전을 연구하기 위하여, 마우스를 cerulenin으로 처치하고 식이 및 체중에 미치는 영향 및 CPT-1 활성도에 미치는 영향을 조사하였다. cerulenin을 복강 내로 주사하였을 때 일일 식이 섭취는 의미 있게 감소하지 못하였지만 체중이 의미 있게 감소되었고 체온은 의미 있게 증가되었다. 또한 cerulenin을 복강 내로 투여할 경우 마우스의 간장과 근육의 CPT-1 활성도 변화는 이상성 반응(biphasic response)을 나타내었다. 즉 투여 직후에는 CPT-1 활성도가 억제되었지만 투여 3시간과 5시간 사이에는 대조 군에 비해 의미 있는 증가를 보였다. 간장 조직을 분리한 이후 간세포에 cerulenin을 처리하면 농도 의존적으로 CPT-1 활성이 억제되지만 catecholamine과 동시에 cerulenin을 처리하였을 때는 대조 군에 비해 의미 있게 CPT-1 활성도가 증가하는 것을 관찰하였다. 반면에 ICV로 cerulenin을 투여할 경우 soleus muscle에 측정한 CPT-1 활성이 1시간 이후부터 증가하며 3시간까지 유지되는 것을 관찰하였다. Catecholamine의 합성에 속도조절효소인 tyrosine hydroxylase를 AMPT로 억제한 후 cerulenin을 처치할 경우 cerulenin 처치시 관찰되던 체온의 증가 및 CPT-1 활성의 증가 효과를 관찰 할 수 없었지만, 부신을 제거하고 코티졸을 주사한 마우스에서 cerulenin은 여전히 CPT-1 의 활성을 증가시켰다. 복강 내 cerulenin의 투여 후 in situ hybridization으로 조사한 orexigenic neuropeptide인 AgRP, NPY와 MCH의 mRNA 표현은 대조 군과 비교하여 의미 있는 차이를 보이지 못하였다. MSG로 전 처치하여 arcuate nucleus가 파괴된 마우스에서 cerulenin은 여전히 간장과 근육에서 CPT-1의 활성을 증가 시켰지만, GTG로 전 처치하여 ventromedial hypothalamus가 파괴된 마우스에서는 CPT-1의 활성을 증가시키지 못하였다. 이상의 결과로 볼 때 cerulenin이 FAS억제제 임에도 불구하고 CPT-1활성과 energy expenditure를 증가 시키는 기전은, cerulenin이 간장 및 근육조직에 직접적으로 영향을 미친 초기 억제 효과와 central hypothalamic-SNS를 활성화에 따른 지연자극 효과의 가중에 의한 결과일 것으로 사료된다.
[영문]To clarify the paradoxical effects of cerulenin, the so-called selective reduction in adipose mass despite a significant increase in the cellular levels of malonyl-CoA, we studied the in vivo and in vitro effects of cerulenin on carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT-1) activity. A single intraperitoneal injection of cerulenin significantly reduced body weight and increased the core temperature without a significant reduction in food intake. Cerulenin''s effect on CPT-1 activity was biphasic in the liver and muscle. In vitro treatment of cerulenin reduced CPT-1 activity, which was overcome by co-treatment with catecholamine. In contrast, an intracerebroventricular injection of cerulenin increased CPT-1 activity significantly in soleus muscle. Pretreatment with α-methyl-p-tyrosine inhibited the cerulenin-induced increase in core temperature, as well as the late phase stimulating effect of cerulenin on CPT-1 activity. This activity was significantly reduced in adrena- lectomized mice; however, it was reversed by cerulenin. An in situ hybridization study reconfirmed that a single injection of cerulenin did not affect the expression of orexigenic neuropeptide mRNA in hypothalamus. In vivo treatment with cerulenin enhanced the CPT-1 activity of the muscle not in the gold thioglucose-treated (ventromedial hypothalamus lesion) mice but in the monosodium glutamate-treated (arcuate nucleus lesion) mice. All these findings suggest that cerulenin induced the late phase stimulating effects on CPT-1 activity, and energy expenditure was mediated by the activation of innervated sympathetic nervous system neurons through firing of the undefined neurons of the ventromedial hypothalamus, rather than the arcuate nucleus.
URI
http://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/128647
Appears in Collections:
2. 학위논문 > 1. College of Medicine (의과대학) > 박사
사서에게 알리기
  feedback
Fulltext
 
Export
RIS (EndNote)
XLS (Excel)
XML

qrcode

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

Browse