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해마 신경 선조 세포에서 immediate early gene pip92의 신경계 분화에서의 발현 경로

Other Titles
 Signal transduction pathway for induction of immediate early gene pip92 during the neuronal development in immortaliz 
Issue Date
2003
Description
의과학과/석사
Abstract
[한글] Immediate early gene pip92는 세포 성장, 분화, 사멸 동안에 serum, FGF, phobol ester, NGF 등에 의해 빠르고 일시적으로 발현된다. Anisomycin에 의한 세포 사멸 유도시, pip92 발현은 JNK와 p38 kinase 활성화에 의해 promoter 내의 SRE 부위에 Ets와 CArG-like 결합하는, 전사조절단백 Elk-1의 활성화를 통해 매개된다. 또한, 신경세포에서 분화 유도인자인 bFGF에 의해 신경세포가 분화할 때 pip92는 Raf 활성에 의해 ERK 의존적 또는 비의존적 신호전달을 거쳐 유도 된다. 이런 pip92 활성화 경로와는 다르게 이 유전자의 암호화 단백 기능에 대해서는 아직 잘 알려지지 않았다. Rho family GTPases (Rho, Rac1, Cdc42)는 세포 모양 형성과 세포 운동성에 밀접한 연관이 있다. 이들 중, Rac1과 Cdc42는 많은 신경 세포 또는 조직에서 신경 돌기 형성에 관련되어 있고, downstream effector인 p21-activated kinase1 (Pak1)이 직접적으로 관여한다. 본 연구에서는 흰쥐 태아 해마에서 유래된 H19-7 세포에서 bFGF에 의한 분화 시 pip92 발현 유도에 Rho family GTPase가 관여하는지 여부를 조사하고 그 하부 신호전달 기전과 신경 세포 분화동안의 Rho family GTPases 의 기능적 역할을 조사하였다. 실험 결과 bFGF에 의한 pip92의 유도는 Rac1의 활성화를 통해 이루어지며, MAPK superfamily 중 JNK의 upstream에 위치하는 MEKK의 kinase 활성도를 없앤 돌연변이 발현 벡터를 transient transfection 시켰을 때 Rac1의 활성화가 감소되어지는 것으로 보아 JNK가 Rac1의 활성화에 상부에 위치하고 있음을 확인할 수 있었다. 이런 JNK-Rac1 활성화에 의한 pip92 유전자 발현에는 Rac1의 downstream에 위치한 Pak1 활성화를 수반하며 활성화된 Pak1은 전사조절 단백 Elk1을 직접적으로 안산화 하여 활성화 된 Elk1이 pip92 promoter의 Ets 부위에 결합하여 pip92를 유도하게 된다. 이러한 결과들을 종합해보면 bFGF에 의해 JNK, Rac1, Pak1등이 연속적으로 활성화 되고 활성화된 Pak1에 의해 Elk1이 직접 인산화 되어, pip92의 발현이 유도되고, 이런 Rac1 활성화가 해마 신경세포주의 신경계 분화에 중요한 역할을 수행함을 알 수 있다.
[영문] Immediate early gene pip92 is rapidly and transiently induced by serum, FGF, phorbol ester, and NGF during cell growth and differentiation as well as by various toxic stimuli during cell death. Although bFGF and active Raf were shown to activate the expression of pip92 via ERK-independent as well as -dependent signaling pathways, the functional role of pip92 has not been clarified yet. Rho family GTPases are known to be closely related to cell motility and the formation of cell shape. Among of them, the activation of Rac1 and Cdc42 contribute to the neurite outgrowth in many types of neuronal cells, and their downstream effector Pak1 is highly enriched in neurons. In the present, the functional roles of Rho family GTPases has been investigated in the induction of IEG pip92 by FGF. Our data showed that the activation of Rac1 appears to be important for the expression of pip92 in repsonse to bFGF. In addition, transient transfection of kinase-inactive MEKK significantly decreased the activation of Rac1 induced by FGF, whereas ERK inhibitor did not affect on Rac1. Furthermore, Elk1 was phosphorylated by active Pak1 induced by bFGF. These data suggest that the activation of JNK, but not ERK, is the upstreawm of Rac1, and Rac1-mediated active Pak1 directly phosphorylates Elk-1, which appears to be activation critical for pip92 induction and subsequent neuronal differentiation.
URI
http://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/128462
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2. 학위논문 > 1. College of Medicine (의과대학) > 석사
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