스트레스반응 조절에 대한 뇌 5-Hydroxytryptamine계 역할

Abstract

[한글]

스트레스에 대한 신체의 반응은 중추 norepinephrine의 활성화와 시상하부-뇌하수체-부신피질계 및 교감신경-부신수질계로 구성되는 스트레스 대응축의 활성화로 나타난다. 이러한 스트레스 반응은 조절 가능 또는 조절 불가능 반응으로 대별할 수 있는데, 스트레스 반응의 표출 양상은 개체의 사전 경험에 의하여 영향받을 것으로 생각된다. 따라서 본 연구에서는 신경가소성(neural plasticity)이 활발한 생애초기에 스트레스를 가하여 그 효과를 관찰하였고, 이 때 5-hydroxytryptamine (5-HT)계의 역할을 검색하여 다음의 결과를 얻었다. 1. 첫 번째 연구에서 생애초기 반복적인 전기충격 스트레스에 노출되었을 때 성숙 후 기호성 강화를 이용한 학습행동에서 빠른 학습성취를 보였으며, 타고난 행동양식을 이용한 환경 대응에서 빠른 적응을 나타내었다. 이 때 해마영역에서 corticosterone 수용체의 활성변동이 관찰되었다. 이상의 결과로 생애초기 반복적인 스트레스 노출로 초래된 스트레스반응계 활성 변동이 초래되며, 이는 성숙된 시기에도 지속됨을 알 수 있었다. 2. 두 번째 연구에서 생애초기 반복적인 전기충격 스트레스에 노출되었을 경우 무력행동(helplessness behavior)이 표출되었던 개체들과 무력행동을 나타내 보이지 않은 개체들을 구분하였다. 탐색행동 검사에서 무력행동이 표출되었던 개체들과 무력행동을 나타내 보이지 않은 개체들간의 타고난 행동양식에 있어서 차이를 관찰할 수 없었다. 그러나 학습 행동 검사에서는 무력행동이 표출되었던 개체들의 경우 성숙 후 혐오자극을 이용한 회피행동 검사에서 높은 기억유지 수준을 보였으며, 무력행동을 보이지 않은 개체들의 경우 기호성 강화를 이용한 학습능력 검사에서 학습이 지체됨을 나타내었다. 또한 뇌 신경화학적 검사에서 무력행동이 표출되었던 개체들의 경우 뇌 솔기핵(raphe nucleus) 5-HT 신경세포 수와 뇌 청반(locus ceruleus) norepinephrine 신경세포의 tyrosine hydroxylase mRNA 발현 수준이 낮았다. 이상의 결과 생애초기 스트레스 노출 때 개체의 스트레스 반응양상의 차이는 성숙 후 타고난 행동의 차이를 초래하지 않았으나, 기억과 학습에 관련된 행동의 차이를 초래하였다. 개체의 스트레스 반응성의 차이가 스트레스에 의한 신체 기능변동에 중요한 역할을 하고, 이에는 5-HT 신경화학적 변동이 관련되어 있을 것으로 생각되었다. 3. 세 번째 연구에서 생애초기 반복적인 전기충격 스트레스에 노출되었을 때 5-HT계 신경활성을 5-HT1A 수용체 효현제(agonist) 및 길항제(antagonist)를 투여하여 인위적으로 변동시켜 성숙 후 행동변동과 뇌신경화학적 변동에 대한 5-HT계의 역할을 살펴보았다. 전기충격 스트레스 경험으로 인한 무력행동의 표출시점을 살펴보았을 때, 5-HT1A 수용체 효현제인 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT)을 투여한 경우 반복된 전기충격 스트레스에 노출 노출되었을 때 무력행동의 표출시점이 늦어짐을 알 수 있었고, 5-HT1A 수용체 길항제인 NAN-190 (1-(2-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-phthalimido)butyl]piperazine)을 투여 한 경우 무력행동의 표출시점 변동이 관찰되지 않았다. 성숙된 시기에 타고난 행동양식을 살펴본 결과 5-HT1A수용체 효현제 투여군은 활발한 탐색활동도를 나타내었고, 5-HT1A 수용체 길항제 투여군은 저하된 탐색활동도를 보였다. 수중미로학습을 이용한 공간지각 학습능력 검사와 기호성 강화를 이용한 자가학습검사에서 생애초기 반복된 스트레스 경험과 5-HT1A 활성 변동은 영향이 없었으나, 먹이에 대한 동기요소 검사에서 생애초기 스트레스 경험으로 행동 중단점이 증가되었는데 5-HT1A 수용체 효현제 투여군에서는 증가를 관찰할 수 없었다. 이상의 결과 한 개체에서 반복하여 유사한 스트레스에 노출될 경우 스트레스 반응성의 차이가 초래되는데 사전 스트레스 경험 당시의 5-HT1A 수용체 활성이 중요한 역할을 하고있음을 알 수 있었다. 이상의 결과 생애초기 반복적인 전기충격 스트레스 노출은 성숙 후 타고난 행동양식 및 기억과 학습에 연관된 행동에 변동을 초래하였으며, 스트레스 경험 당시 개체의 스트레스 반응성 차이에 따라서 성숙 후 행동양식이 다르게 나타날 수 있음을 알 수 있었다. 적절한 5-HT1A 수용체 활성이 신체의 정상적인 스트레스 적응반응에 중요하다는 것을 알 수 있었다.

[영문]

Exposure to a stressor elicits a stress response mainly mediated by the sympathetic nervous system and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Stress is common experience of daily life and all organisms have evolved mechanisms and strategies to deal with crucial alterations in their internal and external environment. The ability to cope with or adapt to stressors is a fundamental requirement for survival. These stress responses are variable and there are individual differences both physiologically and behaviorally in the resulting adaptational maladaptational processes. The ability of the brain to perform functionally relevant adaptations following various challenges is called plasticity. In this study, I aimed to elucidate long-term behavioral and neurochemical consequences of exposure to stress early in life when the neural plasticity is active. Exposure to unpredictable and uncontrollable electric footshock stress was used as the stressor early in life. I also examined the role of brain 5-HT system in the consequences of exposure to the stress early in life. The following results obtained:In the experiment 1, Sprague-Dawley rats were expososed to 60 electric footshock stress 3 times on postnatal days (PNDs) 14, 17, and 20. 1. The exposure to electric footshock stress early in life resulted in a faster acquisition of the autoshaped learning task with 6 sec delayed reinforcement in 180-day old rats. 2. The exposure to electric footshock stress early in life resulted in a quicker adaptation after exposed to a novel environment in 210-days old rats.3. The exposure to electric footshock stress early in life resulted in decreased ratio of MR/GR receptors in the hippocampus in 210-days old ras. This study showed that the experience of stress early in life resulted in altered behaviors in later life, and continuing impairement of HPA function may be responsible for these phenomena. In the experiment 2, rats were exposed to 30 electric footshock stress 2 times on PNDs 14 and 21. Then, animals were divided into 2 subgroups depends on their stress response trait, such as rats eliciting the helplessness behavior or not during the stress session. 1. The exposure to electric footshock stress early in life did not result in altered exploratory behavior in 150-day old rats regardless of showing helplessness behavior. 2. In the avoidance learning test of 150-day old rats, better performance was noted in rats showed helplessness behavior at the time of exposure to stress. 3. In the autoshaped learning test of 180-day old rats, a retardation of acquisition was noted in rats not showed helplessness behavior at the time of exposure to stress.. 4. A decreased in 5-HT immunoreactive cells in the raphe nuclei and a decreased expression of tyrosine hydroxylase mRNA in the locus ceruleus were observed in rats showed helplessness behavior during exposure to footshock stress early in life in 210-day old rats. This study showed that different traits of stress responses resulted in different behavioral and neurochemical alterations at maturity. Moreover, 5-HT system seemed to be involved in there consequences from experience of different responses upon the same stressor.In the experiment 3, rats were exposed to 50 electric footshock stress 2 times on PNDs 14 and 21. In order to investigate the role of 5-HT1A receptor activity in the regulation of stress response, rats were treated with 5-HT1A receptor agonist, 8-OH-DPAT, or 5-HT1A antagonist, NAN-190 30 minutes after the first footshock session finished. 1. The number of footshocks necessary to elicit helplessness behavior was chosen as an index of behavioral stress response. When rats were exposed to the same stress twice, the number of footshocks necessary to elicit helplessness behavior decreased during the second footshock session on PND 21 compare to the first footshock session on PND 14. This phenomenon was abolished by the treatment with 8-OH-DPAT, but not with NAN-190. 2. In the exploratory activities at PND 100, rats treated with 8-OH-DPAT or NAN-190 showed increased or decreased activity, respectively.3. There were no significant changes in the Morris water maze test at PND 150 and the autoshaped learning test at PND 180. 4. In the Progressive Ratio test at PND 200, rats experienced early in life stress showed higher break point, and this higher break point was not observed in rats treated with 8-OH-DPAT.This study showed that the nature of stress response to the facing stressful event is determined by the memory of the stressful event previously experienced by the organism, and that 5-HT1A receptor activity during memory consolidation plays a role in determining the nature of response to following stress. These results suggest that behavioral expression at maturity is modified by the experience early in life in relation with the nature of stress response trait and 5-HT1A receptor activity at the time of exposure to the stress.