Role of dopamine D2 receptors on the signaling pathway mediated by striatum enriched protein tyrosine phosphatase

Abstract

[한글]

Striatum enriched protein tyrosine phosphatase (STEP)은 1991년에 밝혀진 중추신경계에 특이적으로 존재하는 protein tyrosine phosphatase (PTP)로서 뇌의 여러 부위 중에서도 basal ganglia에 특이적으로 발현되며 도파민성 신경세포와 함께 존재한다고 보고 되었다. 따라서 STEP이 존재하는 부위와 STEP이 도파민성 신경세포와 함께 발현한다는 보고로 미루어 도파민과 같은 신경전달물질에 의해 STEP이 조절될 수 있다고 추정할 수 있다.

본 연구에서는 도파민 D2 수용체와 STEP의 상호작용을 밝히고자 도파민 D2 수용체의 자극에 의한 STEP과 mitogen-activated protein kinase (MAPK)의 한 종류인 extracellular signal-regulated kinase

(ERK1/2)와의 결합의 변화를 분석하였다. 도파민 D2 수용체를 자극하였을 때 STEP과 인산화된 ERK1/2의 결합이 유도되었고, 반면에 도파민 D2 수용체의 길항제를 처리하였을 시 STEP과 인산화된 ERK1/2의 결합은 저해되었다. 또한 adenylate cyclase activator인 forskolin을 처리하였을 경우 STEP과 인산화된 ERK1/2와의 결합은 이루어지지 않았다. 그리고 cAMP-dependent protein kinase (PKA)를 불활성화 시켰을 시에는 도파민 D2 수용체에 의한 STEP과 인산화된 ERK1/2와의 결합은 영향을 받지 않았고 STEP과 인산화된 ERK1/2와의 결합을 유도하지 않았다. 이를 통하여 도파민 D2 수용체의 자극은 PKA의 활성과는 독립적으로 STEP과 인산화된 ERK1/2의 결합을 유도함으로 STEP의 신호변환체계 조절에 관여한다고 추정할 수 있다. 이와 같은 연구를 바탕으로 한 도파민 D2 수용체에 의한 STEP의 신호

변환체계 조절 작용의 규명은 도파민 시스템 이상으로 발병한 중추신경계 질환의 병태 생리를 연구하는 데 기초가 될 것이다.

[영문]

The striatum enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) is highly expressed within dopaminoceptive neurons in the striatum. The localization of STEP within dopaminoceptive neurons raised the possibility that STEP may interact with the dopamine receptors. The role of dopamine D2 receptors on STEP-mediated signaling pathway was investigated. STEP associated with the

phosphorylated extracellular signal-related kinase1/2 (ERK1/2) upon the stimulation of dopamine D2 receptors. Treatment of a dopamine D2 receptor antagonist, haloperidol, blocked the association of STEP with phosphorylated ERK1/2. In contrast, the stimulation of dopamine D1 receptor or treatment of an adenylate cyclase activator, forskolin did not induce the interaction of STEP with phosphorylated ERK1/2. Pretreatment of a cAMP-dependent protein kinase A (PKA) inhibitor, H-89, however, did not block the interaction of STEP with phosphorylated ERK1/2 by the stimulation of dopamine D2 receptors. These data suggest that dopamine D2 receptors regulate the association of STEP with phosphorylated ERK1/2 by a PKA-independent pathway.