인슐린 저항성과 고감도 C-반응성단백의 연관성

Abstract

[한글]인슐린저항성은 제2형 당뇨병의 주요 병인일 뿐 아니라, 정상인에서도 동맥경화증 위험인자의 공통분모로 알려져 있으며, 최근에는 염증반응과 죽상경화증 및 인슐린저항성의 관련성이 보고되고 있다. C-반응성 단백(C-reactive protein: CRP)은 주요 급성기 단백의 하나로서 심혈관 질환에 대한 독립적 예후인자로서 알려져 있다. 본 연구에서는 제2형 당뇨병 및 관동맥질환 환자에서 "정상 혈당 클램프법"에 의해 인슐린 저항성의 정도를 알아보고 염증반응의 표지자이며, 최근 개발된 고감도(high-sensitivity)의 CRP (hsCRP) 및 fibrinogen등을 측정해서 이들간의 연관성을 알아보고자 하였다.

1999년 3월부터 2000년 2월까지 연세의료원에 내원한 당뇨병 환자 남자 26예, 관동맥질환 환자 남자 15예, 내과질환의 병력이 없는 정상인 남자 12예를 대상으로 하여 혈당강하제 및 기타 약제 복용을 검사 3일전부터 중단하고 12시간 공복상태를 유지한 후 검사를 시행하였다. 인슐린 감수성 검사는 De Fronzo 등(1979)의 방법에 따라 시행하였고 인슐린 감수성의 지표로 마지막 20분 동안의 포도당 이용률(M, mg/kg/min)을 이용하였다. 검사 시작 전과 시작 2시간 후 hsCRP 측정을 위해 혈액을 채취하였고 fibrinogen, PAI-1, hs-CRP, 총콜레스테롤, 중성지방 등을 측정하였다. hsCRP 농도는 면역 비탁법 (N High Sensitivity CRP, Dade Behring GmbH, Marburg, Germany)으로 측정하였다. 또한 hsCRP 농도의 참고범위를 구하기 위해 건강한 성인 남자 81명을 대상군에 포함하였다.

본 연구를 통해 얻은 결과는 다음과 같다.

1. 연구 대상자의 평균(±표준편차) 연령은 정상군은 51.1(±6.9)세, 제2형 당뇨병군은 48.5(±9.4)세, 관동맥질환군은 56.6(±9.8)세로 관동맥질환군이 유의하게 높았다.(p=0.0286). 평균(±표준편차) 포도당이용률(mg/kg/min)은 정상군 8.4(±1.5); 제2형 당뇨병군, 3.7(±1.8); 관동맥질환군, 4.4(±1.4)로 당뇨병과 관동맥질환군의 인슐린 감수성이 현저히 낮았다(p=0.0001).

2. 세 대상군에서 분산분석 및 다중비교를 한 결과, hsCRP는 관동맥질환군에서 증가한 경향이 있으나 통계학적으로 유의하지는 않았으며(p=0.3161), fibrinogen (p=0.0113)은 관동맥질환군에서 현저히 증가하였다. 정상 남자 93명에서 구한 참고범위(5∼95 percentile)는 0.14 - 5.2 mg/L, 중앙값은 0.56 mg/L 이었다.

3. 전체 대상군에서 포도당 이용률과 hsCRP는 유의한 상관성을 보이지 않았다(p=0.0929). 그러나 전체 대상군을 hsCRP 값에 따라 네 군으로 분류하고 포도당 이용률을 비교한 결과, 26-75 percentile군에 비해 hsCRP가 낮거나 높은(≤25 percentile or >75 percentile)군에서, 포도당 이용률이 의미있게 낮아서(p=0.0116) 인슐린 저항성이 있음을 시사하였다.

4. 인슐린 저항성군과 인슐린 감수성군 사이에 fibrinogen과 hsCRP 농도의 유의한 차이는 없었다(각각 p=0.6940, p=0.2970).

5. 제2형 당뇨병의 유무에 따라 hsCRP와 fibrinogen을 비교한 결과 비당뇨병군에 비해 당뇨병군에서 fibrinogen은 의미있게 낮은 반면 , PAI-1은 의미있게 높았다(각각 p=0.0284, p=0.0180).

6. 관동맥질환 유무에 따라 두 군으로 나누어 염증반응의 표지자인 hsCRP와 fibrinogen을 비교한 결과, 비관동맥질환군에 비해서 관동맥질환군에서 hsCRP (p=0.0169)와 fibrinogen (p=0.0025) 농도는 의미있게 높았다.

7. 전체 대상군에서 hsCRP는 비정규분포를 보였으며 자연로그 변환결과 hsCRP와 waist-hip ratio (WHR) (p=0.0216), 흡연 (p=0.0009), fibrinogen (p=0.0001) 사이에 유의한 상관관계가 있다.

결론적으로 포도당 이용률은 hsCRP가 26∼75 percentile군(0.27∼1.4 mg/dL)에 비해서, 매우 낮거나[≤25 percentile (0.27 mg/L)] 높은 군[ >75 percentile (1.4 mg/L)]에서 의미 있게 낮아서 인슐린 저항성을 시사함을 알 수 있었다. 그러나 인슐린 저항성군과 비저항성군에서 hsCRP 농도의 유의한 차이가 없었다. 따라서 hsCRP가 독립적으로 인슐린 저항성과 관련이 있는지를 밝히기 위해서는 aspirin과 같은 항염증 치료를 통해서 CRP가 감소되고 이와 더불어 인슐린 저항성이 감소되는지에 관한 전향적 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.

핵심되는 말: 인슐린 저항성, 고감도 C-반응성 단백, 제2형 당뇨병, 관동맥질환, 포도당 이용률, 염증반응,

[영문]Insulin resistance is known as the common denominator of risk factors of atherosclerosis as well as the major pathogenic process of type 2 diabetes mellitus (DM). Recently, some reports showed the relationship of chronic inflammatory reaction to atherosclerosis and insulin resistance. C-reactive protein (CPR), one of major acute-phase reactant, has turned out to be independent predictor of cardiovascular disase. In this study, we tried to find out the relationship between insulin resistance which was assessed by euglycemic insulin clamp technique and CRP of high sensitivity (hsCRP) which was recently developed as a new risk factor for coronary heart disease (CHD) and fibrinogen which was the marker of inflammatory reaction in patients of type 2 diabetes mellitus (DM) and of CHD.

Twenty-six DM, 15 CHD and 12 normal healthy men from

March, 1999 to February, 2000, were included as subjects in this study. They discontinued taking hypoglycemic of any medicine at least 3 days before, and maintained overnight fasting just on the day of examination. We performed the euglycemic insulin clamp test by De Fronzo method and determined glucose utilization rate (M,mg/kg/min) during the last 20 minutes as an index of insulin sensitivity. Blood for hsCRP were drawn before and 2 hour after insulin clamp. We measured fibrinogen, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), hsCRP, total cholesterol, and triglyceride. Serum hsCRP was determined by immunonephelometric method using BN 100 analyzer. We also measured hsCRP concentrations in additional 81 healthy men to determine the reference range. The results were as follows.

1. All subjects were male over 30 years of age. Mean age was slightly higher in CHD group (p=0.0286) than in normal or DM groups (p=0.0001), suggesting insulin resistance.

2. The hsCRP concentration seemed to be elevated in coronary heart disease group compared with DM or control group, but was not statistically significant level even in logarithmically transformed value (p=0.0589). The mean (±SD) hs CRP concentration in 93 normal men was 1.44 (± 2.90) mg/L with median value of 0.56 mg/L. Normal reference range was determined to be 0.14-5.2 mg/L as from 5 to 95 percentile values.

3. We found that M was not significantly correlated with hsCRP concentration in all subjects (P=0.0929), But, when we divided all subjects into 4 groups by interquartile ranges of hsCRP concentration and compared glucose disposal rates among those groups, the M values of the group of both 0~25 and 75~100 percentile were significantly lower (more insulin resistanct) than that of 26~75 percentile group (p=0.0116).

4. There was no significant difference of either hsCRP or fibrinogen level between insulin-resistant and insulin-sensitive groups, when we defined as insulin-resistant if the M value was lower than 7 mg/kg/min (p=0.2424, p=0.5338, respectively).

5. The PAI-1 concentrations in type 2 DM groups were significantly higher than those in non-DM (control of CHD) group (p=0.0169, p=0.0025, resprctively).

7. We found that natural logarithmic values of hsCRP were related th waist-to-hip ratio, smoking and fibrinogen(r=0.3150, p=0.0216; r=0.4484, p=0.0009; r=0.5948, p=0.0001 respectively).

In conclusion, we found that the glucose disposal rates of the group of either low or high hsCRP group[≤25 percentile (0.27 mg/L) or > 75 percentile (1.4 mg/L)] were significantly lower (insulin-resistant) than those of the central hsCRP group [26-75 percentile (0.27~1.4 mg/L)], although there were not significant correlations of glucose of glucose disposal rate and hsCRP in overall subjects. But, there was no correlation of hsCRP between insulin-sensitive and -resistant groups.

Therefore, we suggest further prospective studies, including the effect of anti-inflammatory therapy on CRP levels and glucose disposal rate, are necessary to evaluate whether hsCRP is independently related to insulin resistance.

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Key words : Insulin resistance, high-sensitivity C-reactive protein, type 2 diabetes mellitus, coronary heart disease, glucose disposal rate, inflammaion.