한국인 관상동맥 환자 가족의 LDL-콜레스테롤 수준의 유전 역학적 연구

Abstract

[한글]

이 연구는 관상동맥질환의 위험요인 중의 하나인 LDL-콜레스테롤의 가족상관성과 유전율을 파악하고 LDL-콜레스테롤 수준에 영향을 미치는 주 유전자(major gene)의 존재여부를 알아보고자 하였다. 연구대상자는 서울소재의 한 대학병원 심장혈관센터에 입원하였던 관상동맥환자와 그들의 가족으로 하였으며, 가족전체의 검진을 동의한 경우에 내원하여 검사를 받게 하였다. 혈액을 채취하여 혈청 지질(중성지방, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤)을 검사하였고, 설문지와 가계도(pedigree)를 작성하였다.

유전자 분리모형 분석 (segregation analysis)은 SAGE(statistical analysis for genetic epidemiology) 3.1을 이용하여 분석하였다. 연구의 결과는 다음과 같다.

1. 네 가지의 혈청 지질치(중성지방, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL -콜레스테롤)는 가족간에 높은 상관관계를 보였다. 특히 LDL-콜레스테롤의 경우 부부간의 상관관계는 0.10으로 낮았고, 부모-자식간은 0.22, 형제-자매간은 0.32로 높았다.

2. 본 연구자료에서 LDL-콜레스테롤의 유전율(heritability)은 52%이었다. LDL-콜레스테롤의 유전모형은 단일 유전자모형인 공우성 멘델 유전모형(codominant Mendelian inheritance)과 다수 유전자모형인 equal transmission 모형이 공존하는 것으로 나타났다.

3. 단일 유전자모형인 codominant 모형의 경우, 주 유전자(major gene)의 H allele의 빈도는 0.08 이었다. 이 유전자 모형에서 제시하는 유전자 다형의 분포는 LL 86.0%, LH 13.0%, HH 0.5% 이었고 유전자형(genotype)별 LDL-콜레스테롤의 평균은 LL 102.1, LH 143.3, HH 248.4 mg/dl이었다. 이 유전자 모형은 LDL-콜레스테롤 수준에 대해 25%의 설명력을 나타내었다.

4. 다수 유전자모형인 equal transmission 모형에서 주 유전자의 H allele의 빈도는 0.14 이었다. 이 유전자 모형에서 제시하는 유전자 다형의 분포는 LL 75.0%, LH 22.8%, HH 1.7% 이었고 유전자형별 LDL-콜레스테롤의 평균은 LL 101.6, HL 122.7, HH 185.5 mg/dl이었다. 이 모형은 LDL-콜레스테롤의 수준에 대해 16.1%의 설명력을 나타내었다.

5. 본 연구대상 가족 중 codominant 모형에 가까운 가족일수록 관상동맥질환 발생연령이 낮은 경향을 보였다.

결론적으로 관상동맥 환자와 가족들의 LDL-콜레스테롤은 모형상 주 유전자의 영향을 받는 것으로 밝혀졌다. 앞으로 이들 가족들을 중심으로 구체적인 주 유전자를 찾기 위한 linkage analysis 가 이루어져야 할 것이다.

[영문]

The effect of genetic factors in determining LDL-cholesterol serum level was investigated. The study population included 414 family members of 67 subjects who had coronary heart disease.

The aim of this study was to investigate the familial correlation of lipid profile, including LDL-cholesterol and the mode of inheritance of LDL-cholesterol through segregation analysis.

LDL-cholesterol levels revealed strong familial aggregation among spouses, parent-offsprings and siblings with correlations of 0.10, 0.22, and 0.32, respectively.

The heritability of LDL-cholesterol was 52%. Two models of inheritance, the Mendelian codominant model and the polygenic equal transmission model were found in this study.

Comparison of these two models in each family among 67 families showed that thiry-six families favored the major gene model with Mendelian codominant and thirty-one families favored the polygenic model of equal transmission. Gene frequency (qH) of the allele for high(H) LDL-cholesterol levels, means of each genotypes, and other parameters were estimated. In families favoring codominant inheritance, means of each genotypes; LL, HL, HH were 102.1, 143.3, 248.4 mg/dl and gene frequency of H allele was 0.08. In families favoring equal transmission inheritance, means of each genotypes were 101.6, 122.7, 185.5 mg/dl and gene

frequency of H allele was 0.14. We categorized the families favoring monogenic inheritance into three groups in the Mendelian codominant model by gene dominant family score, GDFS: genetic

effect-dominant group, intermediate group, environmental effect-dominant group. Multiple regression was used to estimate the relative risk of genetic factors. The relative risk for the genetic factor on the early onset of coronary heart disease in the genetic effect-dominant group (among the 36 families favoring the codominant model) was 5.5. The onset of age was 4 years earlier in the genetic effect-dominant group than in the environmental effect-dominant group.

In conclusion, families of coronary heart disease patients of this study showed strong familial aggregation and results suggested that variation in LDL-cholesterol may be influenced by major effect of gene.