진행성 비소세포 폐암에 대한 vinorelbine, ifosfamide, cisplatin 복합항암제 치료에 관한 임상연구

Abstract

[한글]

배경 근치적 수술이 불가능한 비소세포 폐암 환자를 대상으로 1970년대 후반부터 cisplatin을 근간으로 하는 다제병용 항암약물요법이 시도되어 왔으나 예후는 극히 불량하여 생존율을 증가시키기 위해 여러 약제들의 다양한 조합과 실험적인 물질에 대한 임상연구들이 진행 중이다. 이에 저자들은 진행성 비소세포폐암 환자에서 서로 다른 용량의 vinorelbine과 ifosfamide 그리고 일정한 용량의 cisplatin 3제 복합항암제치료의 효용성과 부작용을 서로 비교평가하기 위해 본 연구를 시행하였다.

대상 및 방법 대상은 1997년 6월부터 1998년 12월까지 연세대학교 의과대학 세브란스병원에 내원하여 비소세포 폐암이 확진된 환자중 근치적인 수술이 불가능한 3기 또는 4기 환자로 하였으며 cisplatin은 80mg/m**2으로 용량을 일정하게 투여하였고 vinorelbine과 ifosfamide는 두가지 다른 용량으로 투여하였는데 1997년 6월부터 1998년 4월까지 vinorelbine 25mg/m**2과 ifosfamide 3.Og/m**2을 투약하였고(A군) 1998년 5월부터 1998년 12월까지는 vinorelbine 20mg/m**2과 ifosfamide 2.5g/m**2(B군)로 용량을 달리하여 투약하였다.

결과

1) 전체 대상 환자는 64명이었으며 이 중 A군 환자는 24명, B군 환자는 40명 이었다.

2) A군에 속하는 24명의 환자 중 20명에서 치료 후 반응을 평가할 수 있었다. 이중 남성이 14명, 여성이 6명이었으며, 연령분포는 45-77세로 중앙값은 59세였다. 병리학적 진단은 폐선암이 5명(25%), 상피세포폐암이 9명(45%), 모세기관폐포암이 3명(15%), 미분류가 3명(15%)이었다. 병기는 3기가 8명(40%), 4기가 12명(60%)이었다.

3) B군에 속하는 40명의 환자 중 35명에서 치료 후 반응을 평가할 수 있었다. 이중 남성이 27명, 여성이 8명이었으며, 연령분포는 31-78세로 중앙값은 55세였다. 병리학적 진단은 폐선암이 12명(34%), 상피세포폐암이 18명(52%), 모세기관폐포암이 1명(3%), 미분류가 4명(11%)이었다. 병기는 3기가 20명(57%), 4기가 15명(43%)이었다.

4) A군의 환자 중 완전관해는 없었으며 치료반응으로 부분관해는 10명(50%), 불변은 3명(15%), 진행은 7명(35%)에서 있었다. 치료반응은 조직학적 진단이나 분화도, 임상시험 시작시의 병기, 활동도에 따른 차이는 없었다. 치료주기의 중앙값은 4주기(1-8)였다.

5) B군의 환자중 완전관해는 없었으며 치료반응으로 부분관해는 11명(31%), 불변은 13명(38%), 진행은 11명(31%)에서 있었다. 치료반응은 조직학적 진단이나 분화도, 임상시험 시작시의 병기, 활동도에 따른 차이는 없었다. 치료주기의 중앙값은 4주기(1-8)였다.

6) A군의 환자 중 총 73주기의 항암 약물요법에서 3도 이상의 부작용은 과립구 감소증이 28.7%, 혈소판 감소증이 4.1%, 빈혈이 1.0%, 오심과 구토가 9.6%, 감염이 2.8%에서 있었다. 그 외 1,2도의 과립구 감소증, 오심, 구토, 설사, 발열, 탈모, 감염, 변비 등의 부

작용이 있었다.

7) B군의 환자 중 총 144주기의 항암 약물요법에서 3도 이상의 부작용은 과립구 감소증이 17.2%, 혈소판 감소증이 2.8%, 빈혈이 0.7%, 오심과 구토가 9.0%, 감염이 1.4%에서 있었다. 그 외 1,2도의 과립구 감소증, 오심, 구토, 설사, 발열, 탈모, 감염, 변비 등의 부

작용이 있었다.

8) 조사 시점에서 A군의 평균생존기간은 45.12주, 최대생존기간은 87주이었고 B군의 평균생존기간은 37.1주, 최대생존기간은 46주이었으나 이는 관찰기간의 차이에 의한 것이다. A군은 중앙생존기간이 42주이었으나 B군은 관찰기간이 충분하지 못하고 사망자수가 적어 중앙생존기간이 구해지지 않아 수치상의 비교는 어려웠으나 조사 시점까지는 양군의 생존율 곡선과 질병진행시간 곡선은 서로 유사하였다.

9) 항암 치료에 반응하는 환자에서 반응하기까지의 중앙값과 반응지속시간의 중앙값은 A군은 각각 8주와 21.5주이었고 B군은 각각 10주와 15주이었다. 진단시부터 병이 진행될 때까지의 기간의 중앙값은 A군은23주이었고 B군은 24주이었다.

결론 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 NIP 복합항암제 치료시 vinorelbine 25mg/m**2, ifosfamide 3.Og/m**2, cisplatin 80mg/m**2(A군)으로 치료한 경우는 vinorelbine 20mg/m**2, ifosfamide 2.5g/m**2, cisplatin 80mg/m**2(B군)으로 치료한 경우에 비하여 A군에서 최초 반응율이 높았고 치료반응까지의 시간이 짧았으며 반응지속 기간이 길었으나 혈액학적 부작용이 심하였던 반면 B군의 경우는 상대적으로 안정성 병변의 비율이 높았고 혈액학적 부작용 등이 훨씬 경미하였다. 아직 추적기간이 충분치는 못하나 46주까지의 추적관찰기간 동안의 생존기간 및 진단시부터 병이 진행될 때까지의 기간은 양치료군이 서로 유사한 양상을 보였다. 따라서 비소세포 폐암의 복합항암제 치료시 높은 치료 반응율이 높은 생존율과 직결되지 않을 수도 있으므로 치료 반응율, 치료부작용의정도 및 발현율, 그리고 생존율과의 관계를 고려하여 개개항암제에 대한 적정용량의 투여 기준에 대한 지속적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

[영문]

Purpose: To evaluate the efficacy and safety of vinorelbine, ifosfamide, cisplatin combined-chemotherapy against advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)

Patients and methods: Fifty-five patients with pathologically documented unresectable stage Ⅲ to Ⅳ NSCLC from July 1997 to December 1998 were entered in this study, Patients received cisplatin 80mg/m**2 as a 2-hour intravenous infusion on day 5; and either ifosfamide 3.Og/m**2 on day 5 and vinorelbine 25mg/m**2 on day 1 and day 5 (Group A) as a 30 to 60-minute intravenous infusion from July 1997 to April 1998; or ifosfamide 2.5g/m**2 on day 5 and vinorelbine 20mg/m**2 on day 1 and day 5 (Group B) as a 30 to 60-minute intravenous infusion from May 1998 to December 1998.Courses of therapy were repeated every 28 days. Responses were assessed after every two or three courses(8-12weeks)

Results:

1) Total enrolled patients were 64, with 24 patients in Group A and 40 patients in Group B.

2) Among the 24 patients in Group A, 20 (14 men, 6 women, age range 45 to 77 years; median 59 years) were evaluable. Eight patients had stage Ⅲ disease and 12 patients had stage Ⅳ. Histological subtypes were squamous carcinoma 9(45%), adenocarcimoma 5(25%), bronchioloalveolar carcinoma 3(15%) and undifferentiated 3(15%).

3) Among the 40 patients in Group 8, 35 (27 men, 8 women; age range 31 to 78 years; median 55 years) were evaluable. Twenty patients had stage Ⅲ disease and 15 had stage Ⅳ. Histological subtypes were squamous carcinoma 18(52%), adenocarcimoma 12(34%), bronchioloalveolar carcinoma 1(3%) and undifferentiated 4(11%).

4) The overall response rate in Group A was 50%. There were no patients with complete response, 10 partial(50%), 3 stable(15%), and 7 progression(35%).

5) The overall response rate in Group B was 31%. There were no patients with complete response, 11 partial(31%), 13 stable(38%), and 11 progression(31%).

6) During 73 overall courses Group A, Granulocytopenia worse than WHO grade 3 occurred in 28.7%, thrombocytopenia in 4.1%, and anemia in 1.0%. Non-hematologic toxicity was minor and easily controlled, except that nausea/vomiting occurred in 9.6%.

7) During 144 overall courses Group B, hematologic toxicity was negligible. Granulocytopenia worse than WHO grade 3 occurred in 17.2%, thrombocytopenia in 2.8%, and anemia in 0.7%.Non-hematologic toxicity was minor and easily controlled, except that nausea/vomiting occurred in 9.0%.

8) Mean duration of survival and maximal duration of survival were 45.12 weeks and 87 weeks respectively in Group A and 37.1 weeks and 46 weeks respectively in Group B. Median duration of survival in Group A was 42 weeks but median duration of survival in Group B was not calculated because observation period is not long enough and mortality rate is low. Therefore comparison of median survival between Group A and B is difficult to evaluate but the survival curve and time curve of progression in Group A and B were similiar during the 46-week observation period.

9) Median time to response, median duration of response and median time to progression were 8 weeks, 21.5 weeks, and 23 weeks respectively in Group A and 10 weeks, 15 weeks, and 24 weeks respectively in Group B.

Conclusion: The NIP(vinorelbine, ifosfamide, cisplatin)combined-chemotherapy was a safe and effective agent against non-small cell lung cancer(NSCLC). The initial response rate was high, time to response was shorter, and duration of response was longer. However hematologic toxicity was more severe in Group A than in Group B. The rate of stable disease was higher and hematologic toxicity was less severe in Group B than in Group A, The survival curve and time curve of progression in Group

A and B were similar during the 46-week observation period. Since the high response rate in combined-chemotherapy against non-small cell lung cancer may not correlate with the survival rate, further study to determine the adequate dose of each NIP chemotherapeutic agent according to the response rate, side effects and survival rate is considered necessary.