유방의 비정형 관상피증식증과 조직학적 분류에 따른 관상피내암종에서 생물학적 표지자의 발현 및 DNA 배수성 분석

Abstract

[한글]

유방의 관상피내암종의 증가는 전암성 병변과의 감별과 더불어 재발이나 침윤가능성 등의 예후를 추정하는 인자들의 중요성을 인식하게 하여 1980년대 단지 구조적 특징에 의한 관상피내암종의 분류법이 이용되다가 예후를 반영하는 분류의 필요성으로 새로운 분류법들이 최근 제시되고 있다. 여러 가지 분류법중 1995년 Silverstein 등은 핵등급과 괴사를 기준으로 관상피내암종을 3개의 조직학적 등급으로 나누어 생물학적 경과의 차이가 있음을 증명하였다. 지금까지 알려진 독립적인 예후인자는 절제 연의 종양 유무와 병변의 크기로서 이 두 가지 외에도 관상피내암종의 조직학적 등급과 여러 가지 생물학적 인자들의 발현 유무가 예후에 영향을 미칠 것으로 생각된다. 관상피내암종과 비정형 관상피증식증에서 유세포 분석기를 이용한 배수성 유형에 대한 보고는 미미하며 비정형 관상피증식증에 대한 생물학적 특성에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 따라서, 본 연구에서는 종괴절제슬 및 유방절제술을 시행하여 얻어진 미세 침윤이 없는 관상피내암종 45예와 비정형 관상피증식증 34예를 대상으로 면역조직화학 염색과 배수성 분석을 시행하여 다음과 같은

결과를 얻었다.

1. 무증상으로 내원하여 유방촬영술에서 이상소견이 발견된 환자는 관상피내암종이 41.9%, 비정형 관상피증식증이 32.3%로 선별검사로서 유방촬영술의 중요성을 시사하였다.

2. 관상피내암종을 조직학적 아형 및 Van Nuys의 분류방법에 따른 조직학적 등급을 분류한 결과 고등급 관상피내암종의 가장 흔한 아형은 면포형 관상피내암종(56.3%)이었으며 고형 1예, 사상형 2예, 미세유두형 1예, 혼합형 3예의 분포를 보였다. 저등급과 중등급 관상피내암종의 조직학적 아형은 주로 사상형이었다.

3. 관상피내암종의 조직학적 아형에 따른 면역조직화학 염색 결과 ER, c-erbB-2, p53단백 발현 및 Ki-67 증식지수 모두 아형에 따른 통계학적 차이는 없었다. 면포형과 비면포형으로 나누었을때 ER 발현 및 Ki-67 증식지수는 두 군간에 의미 있는 차이를 나타냈으며(p-value <0.05), c-erbB-2 발현은 면포형에서 발현율이 높은 경향을 보였다.

4. 관상피내암종의 핵등급이 나쁠수록 c-erbB-2 발현율이 높은 경향을 보였고 Ki-67 증식지수는 핵등급간에 의미 있는 차이를 나타냈다(p-value <0,05).

5. 관상피내암종의 조직학적 등급에 따른 ER과 c-erbB-2 발현 및 Ki-67 증식지수는 등급간 유의한 차이를 나타냈다(p-value <0.05). 그러나 p53 발현은 등급간 발현율의 차이가 없었다.

6. 비정형 관상피증식증과 관상피내암종간에는 Ki-67 증식지수만이 통계학적으로 유의한 차이를 나타내었고 비정형 관상피증식증과 저등급 관상피내암종간에도 Ki-67 증식지수가 2배의 유의한 차이를 보였다(p-value <0.05).

7. 관상피내암종의 63.6%와 비정형 관상피증식증의 70%가 이배수성이었고 관상피내암종의 7예(15.9%)에서 비배수성을 보였으며 비정형 관상피증식증에서 비배수성은 없었다. 관상피내암종의 조직학적 등급 및 핵등급에 따른 배수성 유형의 통계학적 차이는 없었으나 고등급 및 핵등급이 높을수록 비배수성이 많아지는 경향을 보였다.

이상의 결과로 핵등급과 괴사를 기준으로한 관상피내암종의 조직학적 분류에 있어 생물학적 공격성을 나타내는 c-erbB-2의 발현이 각 군간에 의미 있게 차이가 있는 점으로 이러한 분류법은 유용성이 있는 것으로 생각된다. 특히, 고등급 및 면포형에서 핵등급이 높고 c-erbB-2 발현율 및 Ki-67 증식지수가 높은 점은 생물학적 경과가 공격적인 것을 시사하며 재발이나 침윤성 관상피암종으로의 진행 가능성이 높다는 것을 의미한다. 또한 암의 전구병변인 비정형 관상피증식증과 악성병변인 저등급 관상피내암종의 조직학적 감별에

있어서 Ki-67 증식지수 및 유세포 측정기를 이용한 DNA 배수성 분석을 보조적으로 이용하면 정확한 진단 및 생물학적 활성도를 평가하는데 도움을 주리라 생각한다. 앞으로의 장기적 추적관찰을 통해 조직학적 등급에 따라 예후의 차이가 있는지는 추가적 연구가 지속되어야 할 것이다.

[영문]

The increased incidence of ductal carcinoma in situ of the breast is required to the classification which is designed to predict outcome. Pathologists have attempted to classifying ductal carcinoma in situ (DCIS) and a number of classifications of DCIS have been proposed in recent years. Among these, Van Nuys

classification(1995) employing nuclear grade and necrosis demonstrated the difference of biologic behavior among three groups, As known as well, independent prognostic factor of DCIS is marginal status and size of the mass. However, the histologic grading of DCIS and expression of biologic marker appeared to be act as an prognostic factor. DNA ploidy analysis using flowcytometry in the DCIS and atypical ductal hyperplasia(ADH) has been rarely reported and biologic behavior of ADH is not known yet. In this study, we did immunohistochemical staining and DNA ploidy analysis using flowcytometry on 45 cases of pure DCIS without microinvasion and 34 cases of ADH to compare the expression of biologic marker and DNA ploidy pattem according to histologic grade of DCIS and to investigate biologic behavior

between ADH and low grade DCIS.

1. Forty one point nine percent of DCIS and 32.1% of ADH were detected mammographically in asymptomatic patients.

2. The most common subtype of high grade DCIS was comedo tripe(56.3%) and 1 of solid, 2 of cribriform, 1 of micropapillary and 3 of mixed tripe were included in high grade DCIS. The histologic subtype of low and intermediate grade DCIS was mostly cribriform.

3. Expression rate of ER, c-erbB-2, p53 protein and Ki-67 PI had no significant correlation with histo1ogic subtype of DCIS. However, expression rate of ER and Ki-67 Pl revealed significantly different between comedo and non-comedo DCIS.

4. Expression rate of c-erbB-2 is correlated with higher nuclear grade of DCIS.

5. Expression rate of ER, c-erbB-2 and Ki-67 Pl was significantly different in association with histologic grade of DCIS.

6. Ki-67 PI was significantly higher in low grade DCIS than ADH.

7. Sixty three point six percent of DCIS and 70% of ADH were diploidy and 15,9% of DCIS was aneuploidy. There is no aneuploidy in ADH. No significant association was noted between DNA ploidy and histologic grade or nuclear grade. However, in high grade DCIS, the incidence of aneuploidy was high.

In conclusion, histologic grading of DCIS employing nuclear grade and necrosis is an useful tool accounting for biologic behavior. DCIS with high grade and comedo DCIS showed high nuclear grade, high expression rate of c-erbB-2 and high proliferative index of Ki-67. These results revealed that high grade DCIS and comedo DCIS impart aggressive biologic behavior and suggest higher possibility of local recurrence or progression to invasive carcinoma. In the differential diagnosis of ADH and low grade DCIS, the use of Ki-67 PI and DNA ploidy analysis by

flowcytometry will be helpful to diagnose accurately and to estimate biologic behavior. Morever, through the long-term follow up of DCIS, biologic behavior such as local recurrence or progression to invasive carcinoma according to histologic grade of DCIS has to be elucidated for further studies.