농축혈소판제제 다회 수혈환자에서의 혈소판수혈불응증 발생빈도와 동종면역 양상

Abstract

[한글]

혈소판수혈불응증은 혈소판 수혈후 예상한 만큼 혈소판수가 증가하지 않는 경우로 동종면역에 의해 혈소판의 파괴가 일어나는 경우와 출혈, 발열 등 비면역적 임상요인에 의해 혈소판이 많이 소모되는 경우에 초래된다. 1980년 초반이전에는 동종면역이 혈소판수혈불응증의 중요한 원인으로 지적되었으나 1980년대 중반 이후에는 비면역적 원인의 비중이 점차 증가하고 있는 실정이다. 혈소판수혈불응증의 원인이 동종면역에 의한 것인지 비면역적인 원인에 의한 것인지를 정확히 진단해 주는 것이 치료의 기본방향을 설정하는데 중요하다.

본 연구는 1997년 9월부터 1997년 12월까지 연세대학교 의과대학부속 세브란스 병원에 입원하여 총 재원기간중 농축혈소판제제를 3회이상 수혈받은 환자 58명을 대상군으로하여

혈소판수혈불응증의 원인으로서 임상적 요인과 동종면역이 차지하는 빈도를 조사하고 더 나아가 동종면역의 기전을 분석하였다.

혈소판 수혈과 관련된 환자의 임상인자, 혈액은행인자, 그리고 수혈 18-24 시간 후 측정한 혈소판 수혈 반응성(Corrected count increment: CCI로 약함)과의 연관성을 통계적 방법을 통해 분석하였다. 효소면역법을 사용하여 HLA항체의 선별검사를 시행하고 양성인 경우 림프구 판넬을 이용하여 그 성상을 동정하였으며 혈소판특이항체 유무는 변형항원포획 효소면역법(Modified antigen capture ELISA: MACE로 약함)을 이용하여 검사하였다.

전체 58명의 환자중 39명(67%)에서 혈소판수혈불응증이 발생하였다. 혈소판수혈불응증이 발생한 39명중 38명(97%)에서 혈소판수혈불응증의 비면역적인 요인(발열, 패혈증, 범발성혈관내응고증후군, 비장종대, 항생제사용, 항암화학요법)이 동반되었다. 비면역적인 요인이 혈소판수혈불응증의 유일한 원인이었던 경우는 22명(56%)이었고 비면역적인 요인과 항HLA항체 혹은 혈소판특이항체가 동반되어 나타난 경우는 15명(38%)이었다. 비면역적인 원인없이 혈소판수혈불응증을 보인 환자는 2명(6%)이었으며 이들 중 1명(3%)에서는 항HLA항체가, 또 다른 1명(3%)에서는 혈소판특이항체가 동정되었다. 전체 환자중 총 18명(31%)에서 항혈소판항체가 검출되었고 항HLA항체가 14명(24%), 혈소판특이항체가 4명(7%)이었다. 항HLA항체와 혈소판특이항체가 동시에 검출된 환자는 없었으며 항HLA항체가 검출되었는데도 혈소판수혈불응증을 보이지 않았던 환자는 1명이었다. 효소면역법을 사용한 항HLA항체 선별검사에서 양성인 14명의 혈청에서 동정된 항HLA항체는 anti-HLA A2가 2예, anti-HLA A3O와 A3l, anti-HLA A24와 B5l, anti-HLA A3가 각각 1예씩 동정되었다. PRA% (Panel reactive antibody teat)가 높아 그 성상을 규명할 수 없었던 경우가 4예 있었고 5검체에서는 음성이었다. 동정된 항HLA항체는 HLA A2, A24, A3O, A33, B5l항원에 대한 것으로서 국내에서 자주 발견되는 항원에 대한 항체였으며, 한국인에서 관찰할 수 없는 항원에 대하여 반응하는 항체는 등정되지 않았다. 혈청내 항혈소판항체의 유무가 혈소판수혈

불응증 발생과 통계적으로 유의한 차이를 보였으며(p<0.05), 각각의 임상적인 요인을 점수화하였을 때 그 합과 혈소판수혈반응성은 역상관관계의 경향을 나타내었다(Pearsons correlation coefficient=-0.21), 백혈구제거능축혈소판을 수혈한 경우 항HLA항체생성 빈도가 감소되었다(p<0.05).

결론적으로 혈소판수혈불응증의 원인으로 비면역적요인의 비율이 월등히 높다는 것을 알 수 있었으며, 혈소판수혈불응증의 치료에 있어 비면역적 임상요인들의 조절이 더 큰 비중을 차지한다고 생각되었다. 또 혈소판수혈블응증인 환자에서의 면역적 원인중에는 항HLA항체가 혈소판특이항체보다 빈발하므로 우선 검사방법이 간편한 항HLA항체 선별검사를 시행하여 면역적원인인지 비면역적원인인지를 규명하는 것이 좋을 것으로 생각되었다.

[영문]

Platelet refractoriness is a well recognized problem in patients requiring repeated platelet transfusions. In recent years, numerous studies have identified the non-immune platelet consumption states such as fever, sepsis, bleeding, DIC, and splenomegaly as the major factors associated with platelet refractoriness. Despite the demonstration of chi a association, the exact cause of the refractoriness in most patients has not been delineated yet. The identification of the probable cause for refractoriness in a given patient is the critical step in determining the strategy of optimum management.

The aim of this study was to distinguish the causes and frequency of platelet refractoriness as wells as the incidence of anti-HLA antibodies and anti-platelet specific antibodies in multiple transfused thrombocytopenic patients.

0ur study was based on 58 patients requiring platelet transfusions on at leant three consecutive occasions from September 1977 to Oecember 1997 in our hospital. The refractoriness to platelet transfusion was defined as 18-24 hour

post-transfusion corrected count increments (CCI) of less than 5000. Enzyme immunoassay, panel reactive antibody (PRA) test and modified antigen capture ELISA (MACE) were applied for the detection of alloimmunization.

Thirty nine patients had episodes of refractoriness (67%). In 39 patients, the poor response was seen in 38 patients (97%) with presence of non-immune factors known to be associated with platelet refractoriness. Non-immune factors were present alone in 22 of theae 39 patients (56%), and in combination with immune factors (HLA or platelet-specific antibodies) in a further 15 patients (38%), while immune factors alone were associated with only 2 (6%) of platelet refractoriness. The total rate of alloimmunization was 31%. Fourteen patients (24%) had HLA antibodies. Thirteen of the fourteen patients had poor response to platelet transfusion, whereas one demonstrated good response to repeated platelet transfusions. The identified HLA antibodies were anti-HLA A2, anti-HLA A30+A31, anti-HLA A24+B51 and anti-HLA A3 which have specificity to the most common HLA class I antigens in the Korean population. Four patients (7%) had platelet specific antibodies against platelet GP IIb/IIIa and GP Ib/IX. The four patients demonstrated poor response to transfusions, and all of them had associated clinical factors. He patient had platelet-specific antibodies in addition to HLA antibodies. From our reaults, alloimmunization has shown a statistically meaningful relationship with CCI and the use of leukoreduction filtered blood components.

In summary, our data proves that immune mechanisms are not the predominant cause of platelet refractoriness and shows that HLA antibodies are produced separately with platelet-specific antibodies, as well as more frequently in alloilmmunization.

In addition, anti-HLA antibody screening teat and MACE proved to be extremely informative tools in determining the cause of platelet refractoriness.