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백서에서 고 cholesterol 식이가 cyclosporine에 의한 만성 신독성에 미치는 영향

Title
 백서에서 고 cholesterol 식이가 cyclosporine에 의한 만성 신독성에 미치는 영향
Other Titles
 (The) effect of high cholesterol diet on chronic cyclosporine nephrotoxicity in the rat
Issue Date
1998
Publisher
 연세대학교 대학원
Description
의학과/박사
Abstract
[한글] Cyclosporine에 의한 만성 신독성은 일차적으로 혈관에 대한 작용의 결과로서 cyclosporine 투여중에 보이는 고지혈증이 관련될 것으로 추정되며 일반적인 동맥경화증과의 유사성도 제시되고 있다. 본 연구에서는 백서에 실험적으로 고 cholesterol 식이를 투여하여 고지혈증을 유도한 후 12주간 cyclosporine을 투여하여 혈액과 뇨의 생화학적 변화 및 신장의 조직병리학적 변화의 비교분석을 통해, cyclosporine에 의한 혈중 지질치의 변화 및 고지혈증이 cyclosporine에 의한 만성 신독성에 미치는 영향을 연구하고 다음의 결과를 얻었다. 1. 고 cholesterol 식이군에서는 cholesterol 투여 3주후부터 혈중 총 cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol이 의의있게 증가되었으며 triglycerides도 투여 5주후부터 증가되었고 실험 전기간동안 표준 식이군보다 높았다. Cyclosporine 단독투여에 의한 혈중 지질의 변화는 관찰할 수 없었으나, 고 cholesterol 식이에 의한 고지혈증에 대해서는 유의한 부가적 상승작용을 나타내었다. 2. 24시간 뇨단백 배설양은 cholesterol 식이와 cyclosporine에 의해 증가하여, cholesterol 식이에 의한 단독 상승작용은 4주군(이하 cyclosporine의 투여시점 기준)부터, cyclosporine 투여에 의해서는 6주군부터 증가가 관찰되었으며, 양자의 병용군에서는 뇨단백 배설이 현저히 상승하였다. 혈청 creatinine은 cyclosporine 투여시 증가되었으며 cholesterol 식이에 의해서도 산발적으로 일시적인 증가가 나타났으나 양자의 병용에 따른 상승작용은 없었다. 3. Cyclosporine 투여군에서 신피질의 섬유화, 사구체 소동맥의 호산성 과립상 변화 및 신수질의 석회화가 시간경과에 따라 증가하였다. 사구체 소동맥의 과립상 변화는 같은 부위에서의 endothelin-1의 발현 정도와 유의한 상관성을 보였다. 그러나 고 cholesterol 식이를 병용하면 세뇨관 간질의 손상 및 신수질의 석회화가 오히려 유의하게 감소하였다. 고 cholesterol 식이군에서 사구체내 총세포수가 급격히 증가하였고 이에 비례하여 사구체내 ED-1(+)인 대식세포가 증가하였으며, cyclosporine을 병용하면 그 효과는 감소하였다. 4.조직학적 신손상의 지표와 혈액학적 기능적 지표 및 혈중 지질 농도와의 관계는 신피질의 섬유화와 사구체 소동맥의 호산성 과립상 변화 및 endothelin-1의 발현율, 수질의 석회화, 혈청 creatinine치가 높은 상관성을 보였다. 사구체 경화율은 24시간 뇨단백 배설양, 총 cholesterol, LDL-cholesterol과 높은 상관관계가 있었다. 사구체내 총세포의 증가는 대식세포의 증가 및 사구체 경화와 상관이 있었으며, 대식세포의 증가는 총 cholesterol, HDL-cholesterol 및 LDL-cholesterol의 증가와 밀접한 연관이 있었다. 5. 혈중 cyclosporine의 농도는 총 cholesterol, triglycerides, LDL-cholesterol 및 HDL-cholesterol치와 유의한 역상관을 나타내었다. 이상의 결과, 12주간의 cyclosporine 단독투여는 혈중 총 cholesterol, triglycerides, LDL-cholesterol 및 HDL-cholesterol 수치에 영향을 주지 않으나, 고 cholesterol 식이에 의해 유발된 고지혈증에 대해 유의한 부가적 상승작용을 나타내었다. 또한 고 cholesterol 식이는, 조직학적으로는 사구체내 ED-1(+) 대식세포의 유입과 사구체 경화율을 증가시켰으며, 24시간 단백뇨를 현저히 상승시키므로서 cyclosporine 신독성을 심화시켰다. 그러나 cyclosporine에 의한 사구체 소동맥의 호산성 과립상 변화, endothelin-1의 표현증가, 세뇨관간질의 섬유화 및 신수질의 석회화 등의 조직학적 손상 대해서는 부가적 손상을 주지 못했다. 이는 cyclosporine과 고지혈증에 의한 신손상이 서로 다른 경로를 통해 이루어지기 때문일 것으로 추정되며, 고지혈증시 보이는 혈중 cyclosporine 농도의 현저한 저하와도 관련이 있을 것으로 사료된다. 결론적으로, cyclosporine 단독투여에 의해서는 혈중 지질치에 영향을 미치지 않으나, 고지혈증이 동반되는 경우 일부 조직학적 손상과 신기능 손상이 증가되어 cyclosporine의 신독성을 심화시키는 것으로 사료된다. Cyclosporine 신독성, 특히 사구체 손상을 경감시키기 위해서는 고지혈증에 대한 치료가 필요하며, 고지혈증의 동반시 혈중 지질치의 부가적 상승과 신손상을 증가시키는 기전에 대해서는 더 연구되어야 할 것으로 사료된다.
[영문] Since the introduction of cyclosporine into clinical practice, it has become apparent that nephrotoxicity significantly limits its use in transplantation and in the treatment of autoimmune diseases. More problematic is an irreversible chronic form of cyclosporine nephrotoxicity, which is primarily related to arteriolopathy. Long-term cyclosporine therapy is known to be accompanied by hyperlipidemia, and apparently the disturbances in the lipid metabolism contribute to the arteriolopathy. This study was done to investigate the effect of dietary cholesterol on chronic cyclosporine nephrotoxicity in the rat, as well as the cyclosporine-induced lipid disturbances. Two groups of rats were fed standard chow, or standard chow supplemented with 4% cholesterol and 1% cholic acid for 3 weeks. Thereafter the animals were again subdivided into two groups and cyclosporine or vehicle treatment was added for 12 weeks. The effects of cholesterol feeding and cyclosporine treatment on serum lipid profiles, renal functional parameters and renal morphological lesions were examined. The results were as follows: 1. Cholesterol feeding significantly increased fasting serum total cholesterol, triglycerides, LDL-and HDL-cholesterol irrespective of cyclosporine treatment. Cyclosporine treatment alone did not increase the serum lipids, while oombined treatment of cyclosporine and cholesterol additionally elevated all lipid profiles. 2. Both cholesterol feeding and cyclosporine treatment increased 24hr urine protein excretion while combined treatment additionally increased it. Serum creatinine was significantly increased by cyclosporine treatment alone. Cholesterol feeding also increased its level episodically. However, no additive effect was identified in the combined group. 3. Cyclosporine treatment alone significantly increased the number of afferent arterioles showing eosinophilic granules, the grade of tubulointerstitial lesion and the incidence of medullary calcification. The combined cholesterol feeding contributed to reducing the tubulointerstitial in-jury and medullary calcification. 4. Cholesterol feeding caused a significant increase in the total number of intraglomerular cells and the influx of ED-1(+) macrophages into the glomeruli. The combined treatment with cyclosporine suppressed the effect induced by cholesterol diet. 5. Correlation analysis between histological and functional parameters demonstrated that the grade of renal tubulointerstitial injury, the number of glomerular arterioles showing eosinophilic granules and the number of medullary calcified tubules were positively correlated. Eosinophilic granular transformation of arterioles showed a positive correlation with endothelin-1 positivity. The rate of glomerulosclerosis was positively correlated with urinary protein excretion, serum total cholesterol and LDL-cholesterol levels. 6. The increase of intraglomerular cellularity was intimately related to an increase in the intraglomerular influx of ED-1(+) macrophages and the rate of glomerulosclerosis. As well, the macrophage influx was positively correlated with serum total cholesterol, HDL-cholesterol and LDL-cholesterol levels. 7. The blood cyclosporine trough level was inversely correlated with serum total cholesterol, triglyceride, HDL-cholesterol and LDL-cholesterol levels. In summary, cyclosporine treatment alone was not accompanied by the occurrence of hypercholesterolemia in our rat model. Cyclosporine-induced elevation in total cholesterol, triglycerides, LDL- and HDL-cholesterol was only seen in the groups of rats fed a high cholesterol diet. Histologically and functionally, the cholesterol feeding significantly increased the number of intraglomerular macrophages, the rate of glomerulosclerosis, urinary protein excretion and episodically serum creatinine, resulting in the aggravation of chronic cyclosporine nephrotoxicity. However, the arteriolar changes and tubulointerstitial injury induced by cyclosporine were not aggravated by cholesterol feeding, even after 12 weeks of cyclosporine administration. This result suggests that the mechanisms involved in cyclosporine nephrotoxicity may be dissociated from those in high cholesterolemic injury. Also, it appeals to be ralated to the significant decrease in the blood cyclosporine trough level during cholesterol feeding. These results indicate the necessity of antihyperlipidemic treatment to reduce cyclosporine nephrotoxicity.
URI
http://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/125814
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2. 학위논문 > 1. College of Medicine (의과대학) > 박사
Yonsei Authors
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