선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 세로토닌에 의한 사람 혈소판내 Ca2+ 농도 변화에 미치는 영향

Abstract

[한글]

세로토닌은 우울증의 병태생리학에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 이와 더불어 최근에는 일차 항우울제로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 사용되고 있다. 이 약물에 대한 주요 작용기전은 신경말단에서 세로토닌 재흡수만을 선택적으로 억제해 연접부위의 세로토닌의 유효농도를 증가시킴으로 나타나지만 세포내 칼슘조절 기능과의 관련성이 보고되고 있다. 따라서 본 실험에서는 혈소판을 말초 신경세포 모델로 형광물질인 fura-2를 이용하여 세포내 유리 칼슘이온 농도를 측정하여, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 세로토닌을 통한 세포내 칼슘활성화에 미치는 영향을 관찰하여 이들 약물의 작용기전중 일부를 밝히고자 하였다.

중요한 실험결과는 아래와 같다.

첫째, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 그 자체가 직접 세포내 유리 칼슘이온농도를 증가시켰다.

둘째, 안정시 혈소판내 유리 칼슘이온 농도는 43.37 ± 1.25 nM 이었으며, 10μM 세로토닌으로 자극시 일시적인 세포내 유리 칼슘이온 농도를 증가시켰다.

셋째, 10 μM 세로토닌에 의한 세포내 유리 칼슘이온 농도 증가 반응은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 fluoxetine에 의해 현저히 억제되었으며 이때 IC**50값은 6.36 μM이었다.

넷째, paroxetine 및 sertraline은 10 μM 세로토닌에 의한 세포내 유리 칼슘이온 농도 증가 반응을 오히려 항진시켰으며 이때 EC**50는 각각 19.68 μM 과 11.40 μM이었다.

이상의 실험결과를 통하여 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 직접적으로 혈소판내 유리 칼슘이온 농도를 증가시키며, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제라 하더라도 종류에 따라 그 작용기전이 다름을 알수 있다. 또한 이들 약물기전이 부분적으로 세포내 칼슘 신호전달 체계와 관련이 있음을 시사한다 하겠다.

[영문]

The effects of treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) on serotonin (5-HT)-mediated Ca**2+ mobilization were investigated in the platelets of human healty volunteers by using fluorescence technique with fura-2/AM.

The results were as follows;

1. SSRIs (fluoxetine, paroxetine and sertraline) themselves mobilized intracellular Ca**2+([Ca**2+]^^i) in a dose-dependent fashion. The increment of ^^[Ca²+]i might be induced partly by the release from the intracellulr calcium store, but mostly induced by the calcium transport through membrane.

2. Stimulation of platelets with 10 μM 5-HT caused a rapid and sustained increase in [Ca**2+]^^i levels. Resting [Ca**2+]^^i before 5-HT treatment was 43.37 ± 1.25 nM.

3. Fluoxetine inhibited the increment of [Ca**2+]^^i induced by 10 μM 5-HT with an IC**50 value of 6.36 μM.

4. Paroxetine augmented 5-HT-mediated increases in [Ca**2+]^^i, ranging from 117.76 ± 2.79% to 316.22 ± 18.39%, with an EC**50 value of 19.68 μM.

5. Sertraline also augmented 5-HT-mediated increases in [Ca**2+]^^i in a dose-dependent fashion, ranging from 106.29 ± 3.40% to 269.29 ± 14.96%, with an EC**50 value of 11.40 μM.

In conclusion, it is likely that SSRIs increase in intracellular free calcium level directly and show the inhibiting and augmenting effects on 5-HT-mediated Ca**2+ movements. The precise mechanisms underlying ,the effects of 5-HT-mediatied [Ca**2+]^^i response after treatment with SSRIs remain unclear; however, the present finding suggests the possibility that a direct, or indrect, effect to intracellular Ca**2+ signaling may be at least partly involved in the mechanism of action of SSRIs.