간암의 단계적 발생에서 암 억제 유전자의 전사 조절 부위 메틸화

Abstract

[한글]간암은 전 세계적으로 흔히 발생하는 암 중 하나이며, HBV 또는 HCV 감염이 가장 큰 요인으로 알려져 있다. 간암의 발생은 다단계로 일어나며 전암 병변인 형성이상 결절이 있는 경우 간암의 발생률이 높다. 형성이상 결절은 조직의 특성에 따라 저등도(low-grade)와 고등도(high-grade)로 분류되며, 고등도 형성이상 결절은 간암의 발생과 유의한 연관이 있다.

암에서 DNA의 메틸화는 암 억제 유전자의 전사 조절 부위에 있는 CpG 섬(CpG island)에서 이루어져 유전자 침묵(gene silencing)을 유도한다. 간암에서는 암 억제 유전자의 전사 조절 부위에 과메틸화가 일어나 있으며 형성이상 결절에서도 간 경변 조직보다 암 억제 유전자의 과메틸화가 증가해 있다. 그러나 저등도 형성이상 결절과 고등도 형성이상 결절의 임상적 차이가 있음에도 불구하고, 형성이상 결절의 단계적 구분에 따른 분자생물학적 연구가 부족한 실정이다.

본 연구에서는 전암 병변인 형성이상 결절의 저등도와 고등도를 구분하여 세포 주기를 조절하는 암 억제 유전자인 APC, p16, RASSF1A, SOCS1, COX2, DCC, SPRY2, GNMT의 전사 조절 부위에 대한 과메틸화가 간암의 단계적 발생에서 어떻게 변하는 지 32개 간암, 15개 조기 간암, 14개 고등도 형성이상 결절, 29개 저등도 형성이상 결절, 53개 암 주변 조직과 15개의 HBV 감염이 없는 간 조직에서 확인하였다. 그 결과 저등도 형성이상 결절에서부터 APC, RASSF1A, SOCS1의 과메틸화가 이루어지고 있으며, 특히 매 단계에서 APC와 COX2의 과메틸화가 유의하게 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이 연구에서는 형성이상 결절의 각 단계에서부터 암 억제 유전자의 전사 조절 부위 과메틸화에 대한 변화를 보여줌으로써 저등도 형성이상 결절과 고등도 형성이상 결절, 간암의 후생적 차이에 대한 정보를 제공하여 형성이상 결절의 치료에 대한 정보를 제공할 것으로 기대된다.

[영문]Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide and its risk factors are well established including hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV). Hepatocarcinogenesis is a multistep process evolving from pre-cancerous lesions known as dysplastic nodules (DNs). DNs are divided into low-grade and high-grade, and high-grade DNs are significantly associated with HCC formation.

In cancer, DNA methylation induces dysfunction of tumor suppressor genes by CpG island hypermethylation on promoter region. Promoter hypermethylation of tumor suppressor gene is increased in HCCs and DNs than cirrhotic liver. However, the molecular difference between low-grade and high-grade DNs are poorly understood.

In this study, promoter hypermethylation was investigated during multistep hepatocarcinogenesis using 32 HCC, 15 early HCC, 14 high-grade DN, 29 low-grade DN, 53 corresponding non-cancerous liver and 15 normal liver samples, in cell cycle related 8 tumor suppressor gene APC, p16, RASSF1A, SOCS1, COX2, DCC, SPRY2, GNMT and 1 Ras signal related gene ERK. Promoter hypermethylation of APC, RASSF1A, SOCS1 was increased from low-grade DN, and hypermethylation ratio of APC and COX2 was significantly increased in every step. These data provide evidence for epigenetic difference during multi-step hepatocarcinogenesis and give information to clinical treatment.