The influence of cytochrome P450 and drug transporter protein polymorphism on the virological/immunological response in HIV infected patients

Abstract

[한글]항에이즈 치료로서 HAART(highly active antiretroviral therapy)가 도입된 이후 HIV 에 대한 치료는 발전을 거듭하고 있다. Efavirenz는 NNRTI(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor) 중 대표적인 제제로서 주로 CYP2B6에 의해, 일부는 CYP2D6에 대사되며, MDR1유전자에 의해 발현되는 P-glycoprotein이 약물수송단백으로서 역할을 하게 된다.

본 연구에서는 CYP2B6 등의 산화대사효소와 MDR1 genes의 변이에 따른 치료 효과 분석 및 약물이상반응과의 관련성을 살펴보고자 한다

총 82명의 HIV 감염자를 치료 반응 유무와 이상반응, 약물 농도의 적절성에 따라 두 군으로 분류하였고 CYP2B6, CYP2D6 및 MDR1에서 11가지 유전자를 선별하여 분석하였다.

C1236T의 변이를 가진 환자에서 치료 후 24주에 좀 더 나은 면역학적 치료 반응을 관찰할 수 있었고 CD4+ T 림프구의 증가량 정도가 높았다. 그러나 바이러스적 치료 반응과 대상 유전자의 변이와의 연관성을 증명할 수는 없었다.

약물이상반응 중 두통, 현기증, 악몽, 자살 충동 등의 중추신경계의 이상반응을 경험한 24명과 그렇지 않은 58명을 비교한 결과는 MDR1 A893S (r.2677G>T) 변이가 관련성이 있음을 보여 주었고(p = 0.007), 적절한 혈중 efavirenz 농도를 유지하고 있는 환자군에서는 MDR1 A893S(d.2677G>T) 변이에서 연관성을 관찰하였다.

위와 같은 결과는 에이즈 치료에서 해당 유전자의 단일 염기 다형성이 efavirenz 가 표함된 치료제에 대한 치료 반응이나 이상반응을 예측하는데 중요한 유전적 표지자 역할을 할 것으로 기대된다.

[영문]The use of highly active antiretroviral therapy (HAART) has proven efficacy in controlling viral replication in HIV (human immunodeficiency virus) infected patients. Efavirenz, recommended NNRTI (nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor) by DHHS (department of health and human service) guideline, is known to be metabolized by CYP2B6 mainly and by CYP2D6 partially and is a substrate for P-glycoprotein, which is encoded by MDR1. The aims of this study were to evaluate the influence of CYP2B6, CYP2D6 and MDR1 protein polymorphism on the virological /immunological response and neuropsychiatric adverse effects of efavirenz using a population genetics approach.

Total 82 Korean HIV infected patients were divided into two groups, those who had good immunologic or virologic responses with efavirenz based regimens and or not. And, it was considered to have neuropsychiatric adverse effects of efavirenz or not. Eleven single nucleotide polymorphisms in the CYP2B6, CYP2D6 and MDR1 genes were analyzed.

Patients with SNP C1236T tended to have better immunologic response at week 24 and much CD4+ T cells increment. There were no correlation between SNPs of CYP450, MDR1 and virologic response to HAART. Among patient who experienced neuropsychiatric adverse effects (n = 24) and those who did not (n=58), MDR1 A893S (r.2677G>T) variant showed a strong association with the neuropsychiatric adverse effects caused by efavirenz (p = 0.007). These data strongly suggest that A893S polymorphism in the human MDR1 gene is associated with altered drug responses of efavirenz. The adequate trough concentration of efavirenz group more likely had TT genotype than inadequate group in G2677T.

It was anticipated that MDR1 polymorphism may play an important role as a genetic marker for predicting responsiveness of efavirenz prior to and after initiation of therapy by these association results in HIV infected patients.