Uridine 5'-triphosphate가 흰쥐의 심혈관계에 미치는 영향

Abstract

[한글]

Uridine 5'-triphosphate(UTP)를 포함한 uracil nucleotides는 혈소판 및 각종 세포내에 고농도로 저장되어 있다가, 자극시 세포외액으로 방출되어 다양한 생리적 작용을 나타낸다고 알려져 있다. 하지만 이들의 작용들은 아직 구체적으로 밝혀지지 못하였으며, 이들이 작용하는 수용체 역시 명확히 규명되지 못한 상태이다.

따라서 본 실험에서는 UTP가 흰쥐의 혈관이완, 심근수축 및 혈압에 미치는 영향을 관찰하고 UTP에 대한 수용체의 특성을 여러가지 수용체 차단제를 사용하여 확인하였다.

100 nM norepinephrine으로 전수축시킨 대동맥 혈관에서 UTP는 농도에 따른 이중효과를 보였는데, 저농도(100 nM ∼ 10 μM)에서는 내피세포 의존성 이완반응을, 고농도(30 μM 이상)에서는 내피세포와 무관하게 수축반응을 나타내었다. Uracil nucleotides중 UDP는 UTP와 작용이 유사하였으나, UMP나 uridine은 효과가 없었다. 여러 가지 다른 nucleotides의 효과를 비교하였을 때, UTP는 pA^^50 이 6.15로, ATP(5.17)나 ITP(4.75)에 비해 혈관이완효과가 강력하였다. 기초장력하에서 UTP는 내피세포 존재시 저농도에서는 이완하고

고농도에서는 수축하였으나, 내피세포를 제거하면 수축반응만을 나타내었다.

UTP에 의한 혈관이완 혹은 수축반응에 대한 수용체를 규명하기 위하여 비선택적 P^^2 수용체 차단제인 suramin, P^^2X 수용체 차단제인 α, β -methylene ATP, 그리고 P^^2X 수용체 차단제인 reactive blue-2를 전처치한 후 수축과 이완반응의 변화를 관찰하였다.

그 결과 suramin을 전처치한 경우 수축과 이완이 모두 억제되었고, reactive blue-2는 이완반응만을 억제하였으나, α ,β -methylene ATP는 수축반응을 오히려 증가시켰다. 수용체에 대한 공유여부를 확인하기 위하여 ATP를 전처치한 결과 UTP에 의한 이완반응이 억제

되었으나, P^^2X 수용체의 효현제인 2-methylthio ATP 전처치 때에는 아무런 영향이 없었다.

적출된 우심방에서 UTP(1∼100 μM)는 수축력 및 빈도를 모두 증가시키지만, 고농도(370 μM, 1 mM)에서는 오히려 일시적으로 수축빈도의 감소를 나타내었다. UTP에 의한 수축력과 수축빈도의 증가는 suramin에 의해 감소하였으나, α, β-methylene ATP에 의해서는 오히려 더욱 증가하었다. In vivo 실험에서 UTP는 투여한 농도에 비례해서 혈압을 감소시켰다.

위의 실험결과로 볼 때 UTP는 혈관 내피세포에 존재하는 nucleotide 수용체를 매개로 이완반응을, 혈관 평활근에 위치한 pyrimidinoceptor를 매개로 수축반응을 나타내는 것으로 생각된다. 우심방에서의 수축력 및 수축빈도 증가작용 역시 pyrimidinoceptor를 매개로 하리라 생각되며, in vivo 실험에서 UTP는 혈압을 감소시키는데 이는 EDRF를 통한 혈관이완에 기인하리라 사료된다.

[영문]

Uracil nucleotides are stored in platelets and all other cells , and are released into the extracellular space upon stimulation. They show various biological responses but their actions and mechanism are not well understood. This study was conducted to investigate the effects of uridine 5'-triphosphate (UTP) on vascular tone, cardiac contractility, blood pressure and to identify the characteristics of their receptors.

In aortic ring precontracted by 100nM norepinephrine, UTP induced dual effect with various ranges of doses. UTP elicited endothelium- dependent relaxation at lower doses(100 nM - 10 μM), and endothelium-independent contraction at higher doses(more than 30 μM). Among uracil nucleotides, UDP is as much effective as UTP in vascular tone, but UMP and uridine are not. UTP(pA^^50 6.15) is more potent than ATP(5.17), ITP(4.75) and other nucleotides(TTP, GTP, CTP). At basal tension, UTP-induced relaxation at lower doses and contraction at higher doses in

endothelium-intact rings. But in endothelium-removed rings, UTP elicited only contraction.

Prior treatment of aortic ring with suramin, a non-selective P^^2-purinoceptor blocker, inhibited UTP-induced relaxation and contraction. Reactive blue-2, a P^^2Y purinoceptor blocker, inhibited relaxation only, but α, β-methylene ATP, a P^^2X

purinoceptor blocker, enhanced contractile response. ATP inhibited the UTP-induced relaxation, but 2-methylthio ATP did not alter the effects of UTP. It means that UTP and ATP act at the same receptor but 2-methylthio ATP does not.

In isolated right atrium, UTP(1∼100 μM) increased contractile force and frequency, but at higher doses(300 μM, 1 mM) UTP decreased contractile frequency transiently . Positive inotropic and chronotropic effects of UTP were inhibited by suramin, but were enhanced by α, β-methylene ATP. In vivo experiment, UTP

decreased mean arterial pressure.

These results suggest that UTP-induced relaxation is mediated by nucleotide receptors on endothelium and the contraction is mediated by pyrimidinoceptors on vascular smooth muscle. In right atrium , increments of contractile force and frequency by UTP may be mediated by pyrimidinoceptor.