B형 바이러스성 만성 활동성 간염 환자에서 스테로이드 이탈요법 및 알파 인터페론 투여에 의한 면역상태의 변화

Abstract

[한글]

B형 바이러스성 만성 활동성 간염에서 간세포 파괴는 B형 간염 바이러스에 대한 숙주의 면역반응에 의해서 이루어지고 세포성 면역중, 특히 세포독성 T림프구에 의해 간세포가 파괴되는 것으로 알려져 있다. B형 바이러스성 만성 활동성 간염의 치료제는 면역억제제, 면역항진제 및 항 바이러스제등이 있고 이중 항 바이러스제가 가장 보편적으로 사용되고 있으나 아직은 만족할만한 치료효과를 얻지 못하고 있다. 여러 항 바이러스제 중 인터페론, 특히 알파 인터페론(interferon alpha: IFN-α)이 가장 보편적으로 사용되고 있으며 단독투여로는 치료효과가 만족스럽지 못하여 여러가지 병합투여가 시도되고 있다. 이중 스테로이드를 단기간 투여하고, 휴약기간을 둔 후 IFN-α을 투여하는 방법이 있다. 이러

한 투여방법은 스테로이드 투여중단으로 면역반동을 유발하고 이 시기에 IFN-α을 투여하여 상승효과를 얻고자 하는 목적으로 시도되고 있다. 스테로이드 투여중단 후에 면역반동이 유발되리라는 것은 예상되나 어떠한 면역기전으로 이루어지는 지에 대해서는 아직 확실히 밝혀지지 않고 있으므로 연구자는 B형 바이러스성 만성 활동성 간염 환자를 대상으로 스테로이드 단기 투여 및 IFN-α 투여가 면역상태에 어떠한 영향을 미치는 지 알고자 본 연구를 시행하였다.

B형 바이러스성 만성 활동성 간염 환자 11예에게 프레드니솔론을 총 6주간에 걸쳐 1일 용량을 처음 2주간은 60mg, 다음 2주간은 40mg, 그 다음 2주간은 20mg씩 매일 경구투여하고 4주간 휴약기간을 둔 후 IFN-α(Alpha-feron, 제일제당; rIFNa 2a)을 투여하였다. 채혈시기는 프레드니솔론 투여전, 투여중단시, 투여중단후 2주와 4주(IFN-α 투여시작일과 일치), IFN-α 투여 시작 후 2주와 4주로 총 6회였다. 각 시기마다 혈청 alanine aminotransferase(ALT), 혈청 B형 간염 바이러스 DNA(HBV DNA) 및 혈청 soluble interleukin 2 receptor(sIL-2R)를 측정하였고, 분리된 단핵구는 단세포군 항체 중 anti-CD3/CD19, anti-CD4/CD8, anti-interleukin 2 receptor(IL-2R) 및 anti-T lineage specific activation antigen 1(TLiSA1)을 이용하여 세포 표면 표지자 분석을 하였다. 억제 T림프구의 기능은 면양 적혈구의 용혈에 의한 plaque의 형성정도를 이용하여 측정하였고 결과는 다음과 같다.

1. 혈청 ALT치는 프레드니솔론 투여중단 후 2주에 의의 있게 증가하여(P<0.005) 최대치를 나타냈고, IFN-α 투여 시작 후에 의의 있게 감소하였다(P<0.005).

2. 혈청 HBV DNA치는 프레드니솔론 투여 중단시 의의 있게 증가하였으나(P<0.01) 프레드니솔론 투여 중단 후와(P<0.005), IFN-α 투여 시작 후에는 의의 있게 감소하였다(P<0.005).

3. 혈청 sIL-2R치는 프레드니솔론 투여 중단 후 2주에 의의 있게 증가하였으나(P<0.05)이후 감소하였고 IFN-α 투여 시작 후에도 의의 있게 감소하였다(P＜0.05). 이같은 변화양상은 혈청 ALT치의 변화양상과 유사하고 혈청 sIL-2R치는 간세포 파괴의 정도를 나타내

는 면역지표중의 하나로 추정되었다.

4. 혈청 ALT치와 IL-2R**+ T cell/Total T cell(%) 및 TLiSAl**+ T cell/Total T cell(%)과의 상관관계를 조사한 결과 IL-2R**+ T cell/Total T cell(%) 및 TLiSAl**+ T cell/Total T cell(%)이 증가한 후 혈청 ALT치가 최대로 증가한 예가 각각 9예 중 6예(66.7%)이고 특히 TLiSAl**+ T cell/Total T cell(%)의 증가에 따른 혈청 ALT치의 증가는 통계적인 의의가 있었다. 따라서 IL-2R**+ T cell/Total T cell(%) 및 TLiSA1**+ T cell/Total T cell(%)의 증가는 혈청 ALT치의 증가와 관련이 있는 것으로 추정되었다.

5. 혈청 ALT치와 억제 T림프구 활성도와의 상관관계를 조사한 결과 프레드니솔론 투여 중단 후 2주에 억제 T림프구의 활성도가 가장 감소하고 혈청 ALT치가 최대로 증가한 예가 5예 중 4예(80.0%)였는데, 이는 억제 T림프구 활성도의 감소에 의한 면역반응의 증가로 간세포가 파괴되어 혈청 ALT치가 증가한 것으로 생각된다.

이상의 결과로 보아 B형 바이러스성 만성 활동성 간염에서 스테로이드를 투여하면 B형 간염바이러스가 증식되고 세포독성 T림프구의 분화가 증가하나 세포독성 T림프구의 간세포 파괴기능이 저하되기 때문에 간세포 파괴가 감소되는 것으로 추정되고, 스테로이드 투여 중단 후에는 억제 T림프구의 기능이 감소하고 세포독성 T림프구의 간세포 파괴기능이 증가하여 혈청 ALT치가 증가하는 것으로 추정되었다. IFN-α 투여 후에 혈청 ALT치와 혈

청 HBV DNA치가 감소하였으나 이와 연관된 면역상태의 일정한 변화양상은 관찰할 수 없었다.

[영문]

It has been suggested that cellular immune responses to the hepatitis B virus are of importance in the production of liver cell damage in chronic active hapatitis type B. Patients with chronic active hepatitis type B are at a high risk of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Unfortunately, there is still no specific therapy for chronic active hepatitis type B that is of proven benefit.

Although interferon is the most promising of several antiviral agents, most investigators have reported that one third of patients with chronic active hepatitis type B have responded to it when used alone. Short-term corticosteroid withdrawal in patients with chronic active hepatitis type B is frequently

associated with enhanced cellular immune responses to hepatitis B virus. This immune rebound, however, generally results in a transient reduction in levels of HBV DNA. Several clinical studies had suggested that short-term corticosteroid withdrawal followed by interferon treatment might enhance its antiviral efficacy.

The present study was designed to investigate the chance of immune parameters in patients with chronic active hepatitis type B treated with short-term corticosteroid withdrawal fellowed by interferon alpha(IFN-α).

The subjects were 11 patients with chronic active hepatitis type B who were given prednisolone in decreasing daily doses of 60 mg, 40 mg and 20 mg, each for 2 weeks, followed by a 4-week rest and 16 weeks of recombinant alpha 2a interferon. INF-α was administered intramuscularly in a dose of 6 million units daily for 1 week followed by a dose of6 million units three times a week for 15 weeks.

Serum ALT level, serum HBV DNA level and serum sIL-2R level were assayed and CD4**+ T cell/CD8**+ T cell ratio, IL-2R**+ T cell/Total T cell(%) and TLiSA1**+ T cell/Total T cell(%) were assayed by using the monoclonal antibodies. Suppressor T cell activity was measured by counting the numbers of plague which were formed by hemolysis of sheep RBC.

The results were summarized as follows

1. The serum ALT level was increased significantly at the 2 weeks after the end of prednisolone administration(P<0.005) and decreased significantly after the start of INF-α administration(P<0.005).

2. The serum HBV DNA level was increased significantly at the end of prednisolone administration(P<0.01). After the end of prednisolone administration and the start of INF-α administration, the serum HBV DNA level was decreased

significantly(P<0.05).

3. The serum sIL-2R level was increased significantly at the 2 weeks after the end of prednisolone administration(P<0.05). After the end of prednisolone administration and the start of INF-α administration, the serum sIL-2R level was decreased significantly(P<0.05). The change of serum ALT level was similar to the change of serum sIL-2R level.

4. The increase of serum ALT level after the increase of IL-2R**+T cell(%)/Total T cell(%) and TLiSA1**+ T cell/Total T cell(%) was observed in 6 of 9 patients(66.7%). Especially the increase of serum ALT level after the increase of TLiSA1**+ T cell/Total T cell(%) was significant.

5. The maximum increase of serum ALT level and the maximum decrease of suppressor T cell activity were observed in 4 of S patients(80.0%) at the 2 weeks after the end of prednisolone administration.

In conclusion, the serum HBV DNA level was decreased significantly by the immune rebound after the end of steroid administration. Probably increase of IL-2R**+T cell/Total T cell(%) and TLiSA1**+T cell/Total T cell(%) and decrease of suppressor T cell activity were related to the immune rebound.