항암제 단독 및 phenobarbital 전처치가 담취외분비 기능에 미치는 영향

Abstract

[한글]

암의 화학요법은 항암제의 상호병용 및 면역요법의 적응등으로 큰 진전을 보게 되었다.

Cyclophosphamide는 핵산의 purine base에 alkylation을 일으켜 DNA 혹은 RNA의 형성,

합성을 저지하는 기전으로 세포분열을 억제한다. Methotrexate는 Farber등 (1948)이 소아

의 급성 백혈병 치료에 사용하였고 Hertz(1963)가 융모세포암에 특효가 있다고 발표하였

다. 작용기전은 folate reductase의 상경적 억제로 folic acid 이용이 저지되어 RNA, DNA

합성이 불가능하므로 세포분열, 증식이 억제된다고 한다. Vincristine은 Vinca rosea에서

추출된 alkaloid이며 일차적으로 metaphase에서 세포분열을 정지시키는 물질로 이시기의

microtubule을 형성하는 단백질 tubulin과 결합하고 mitotic spindle의 형성을 저지하여

효과를 나타낸다 (Sartorelli 및 Creasey, 1969). Doxorubicin은 daunorubicin 의 근연

물질이고 Streptomyces peucetius var. caesius에서 얻은 항생물질이며 DNA의 쌍나선형

구조의 base pairs에 결합하여 DNA 및 RNA의 형성을 방해한다(Carter 및 Slavik, 1974).

위의 네물질은 임상적으로 독성이 비슷하여 골수 억압을 나타내며 그외 소화기계 점막,

분비선 장애 및 탈모증 등을 흔히 나타낸다. Methotrexate는 간장 대사 없이 원상대로

대부분이 소변으로 배설되나 cyclophosphamide는 간장에서 처리되어 독성이 강한 활성물

질과 비활성인 상태로 배설되며 vincristine 및 doxorubicin은 대부분이 간장에서 해독되

어 담관계를 통해 배설된다(Greenius등 1968 Benjamin등 1973). 그러나 항암제의 담취외

분비선에 대한 영향이 phenobarbital 전처치로 변동하는가는 알려져 있지 않다. 이에 저

자는 핵산을 저해시키는 cyclophosphamide, vincristine 및 doxorubiein이 효소단백 합성

및 배출기능이 왕성한 간 및 취선에 미치는 영향에 관한 보고는 거의 태무하여 본실험을

착수하였으며 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. Methotrexate반복투여 실험에 있어서 단독투여군은 30%의 사망율을, phenobarbital

전처치군에서는 10%의 사망율을 나타냈다. 그러나 cyclophosphamide, vincriatine 혹은 d

oxorubicin 실험에서는 단독투여군에 있어서나 phenobarbital 전처치군에서는 사망예가

없었다.

2. Methorexate투여군에서는 간장중량의 감소경향을, doxorubicin투여군에서는 증가경

향을 나타내었다.

3. Vincriatine 및 doxorvbicin을 대량 단회투여예에서 담취액의 bilirubin치는 증가경

향을, cholate함량은 모든 항암제에서 감소경향을 나타내었다. 담취액의 취효소치는 meth

otrexate군에서 lipase 및 amylase의 증가경향을, doxorubicin 군에서는 두 효소 모두 감

소경향율 나타내었다. Phenoberbital을 전처치하면 methotrexate 투여군에서 cholate가,

vincristine투여군에서 amylase가 의의있는 감소를 나타내었다.

4. 항암제를 반복투여하면 elethotrexate투여군에서 경미한 bilirubin증가 cholate감소

및 lipase증가경향을 나타내고, cyclophoaphamide투여군에서는 lipase의 감소경향을 나

타내었다. Phenobarbital을 전처치하여도 별변동은 없으나 methotrexate, vincristine 및

doxorubicin투여군에서 cholated의 의의있는 감소가 초래되고 vincristine 투여군에서 a

mylase의 감소를 나타내었다.

이상의 실험성적으로 cyclophosphamide, methotrekate, vincriatine 및 doxorubicin은

담취외분비계에 대한 영향 혹은 독성은 비교적 경미하여 phenobarbital 전처치로 methotr

exate치사율 경감을 나타내고 기타 처치로 어느 정도 선분비에 영향을 주나 각별한 변동

이 없는 것으로 추측된다.

[영문]

Anti-cancer chemotherapy has accomplished muck progress by the application of

various combination of anticancer agents and immune therapy. However, there is no

any agent which acts selectively in destroying cancer cells. Accordingly, the

toxicities to normal cells are almost always a problem in cancer chemotherapy.

Cyclophosphamide, methotrexate, vincristine and doxorubicin (Adriamycin) are the

agents used widely for anticancer chemotherapy whose sites of actions are

different. Cyclophosphamide, methotrexate and doxorubicin act as the inhibiting

factor of DNA synthesis in various way, but vincristine prohibits cell division

primarily in metaphase by inhibiting production of mitotic spindle.

Methotrexate is excreted mostly through the urinary tract without metabolic

changes in the liver but cyclophosphamide is converted into toxic active and

inactive substances by the liver. Most of the vincristine and doxorubicin is

excreted through the biliary tract after biotransformation in the liver.

Phenobarbital is a well known drug which promotes the metabolic activity of drugs

in the liver. Administration of phenobarbital increases the weight of liter,

secretion of bile(Klassen, 1969) and amylase and lipase output (Lee et at, 1970:

Lavigne and Marchand, 1972). However, there is no report whether the premedication

of phenobarbital gives any influence to pancreatico-biliary secretion on animals

treated with anti-cancer agents.

This report is an experimental study about the effects of anti-cancer agents on

the pancreatico-biliaiy secretion in rats and also the effects of phenobarbital

pretreatment. Cyclopkosphamide, methotrexate, vincristine and doxorubicin were used

with the administration of single large doses or multiple small doses and the

results were as follows.

1. Methotrexate 0.5kg daily ip for 6 darts caused 30% mortality but premedication

with phenobarbital reduced the mortality rate into 10%. Cyclophosphamide 3 mg/kg,

vincristine 0.05 mg/kg or doxorubicin 0.5 mg/kg ip caused no mortality either

animals given premedication with phenobarbital or not.

2. Weight of liver wart reduced in the group of methotrexate administration, on

the other hand increased in the doxorubicin treated group.

3. Single dose of vincristine 0.25 mg/kg or doxorubicin 2.5 mg/kg caused slight

increase in bilirubin content. Cholate was decreased in all groups, especially in

methotrexate (5 mg/kg) group with phenobarbital pretreatment. Lipase and amylase

secretion was slightly increased in methotrexate treated group. However,

administration of large dose of vincristine (0.5mg/kg) caused a significant

decrease in amylase secretion.

4. Meltiple administration of cyclophosphamide (3 mg/kg), methotrexate (0.5

mg/kg), vincristine (0.05 mg/kg) and doxorubicin (0.5 mg/kg) for one week caused no

significant changes in pancreatico-biliary secretion, However, in phenobarbital

pretreated groups, secretory volume and cholate were decreased after administration

of methotrexate, vinsecristine and doxorubicin, and amylase secretion was depressed

after administration of vincristine.

In conclusion, the cyclophosphamide, methotrexate, vincristine and doxorubicin

are mild. These agents have less influence on the secretory function of

pancreatico-biliary system either premedicated with phenobarbital or net,

nevertheless, the mortality due to methotrexate is reduced by phenobarbital

treatment.