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항암제 Adriamycin에 의한 백서 심근병변에 관한 연구

Issue Date
1980
Description
의학과/석사
Abstract
[한글] Adriamrcin(ADR)은 원래 anthracycline antibiotics의 일종으로 Streptomyces species 의 발효작용에 의하여 생성된 물질을 분리하여 만들어진 항암제이며, 1969년 이후 실험동 물 및 인체에 발생한 암치료제로서도 매우 효력이 좋은 항암제의 하나로 등장하게 되었다 (Bonadonna et al.,1970; Middleman et al.,1971: Wang et al.,1971; Lefrak et al,, 197 3: 0'Bryan et al.,1973). 그러나 ADR도 다른 항암제와 같은 몇가지 부작용을 초래함을 알게 되었는데, 골수손상, 탈모중, 구강점막의 궤양등이 나타나며, 이러한 증상은 투약을 중지하면 치유될 수 있는 부작용들이라고 알려져 있다. 그렇지만 심근에 대한 부작용은 부정맥과 같은 심전도상의 가벼운 변화로 회복이 가능한 것으로부터 심한 경우에는 심근손상을 이르켜 울혈성 심부 전증을 초래하여 회복이 불가능한 심한 부작요을 나타낼 수 있다. 심근병변은 ADR의 총 사용량에 의해 결정된다고 하며 형태적 변화에 대하여는 1973년 L efrak등과 Buja등에 의하여 인체의 심근병변이 보고된바 있었고, 1974년 Jaenke에 의하여 실험적으로 동물의 심근병변을 증명하였다. 또한 최근 1978년 Bristow등은 인체심장에 카테터를 넣어 심근외 생검으로 병변을 확인한바 있다. 본 연구는 ADR의 처치기간과 투약총양이 심근변화에 미치는 영향을 분석하기 위하여 심 근의 형태학적 변화를 일정한 간격을 두고 단계적으로 혈청내 효소변동과 연관지어 관찰 하였다. 연구재료 및 방법 실험동물은 체중 130gm정도의 백서 80마리를 3군으로 구분하였다. 제Ⅰ군: 정상대조군…………………………………………………………………… 20마리 제Ⅱ군: Adriamycin소량투여군……………………………………………………… 30마리 (1.25 mg/kg/week) 제Ⅲ군: Adriamycin대량투여군……………………………………………………… 30마리 (2.5 mg/kg/week) 약물은 Phamitalia Ltd, Italy에서 제조된 분말 10mg vial의 ADR에 증류수 5ml를 타서 제Ⅱ군에는 매주 1회씩 체중 kg당 1.25mg을 정맥주사 하였으며, 제Ⅲ군은 체중 k9당 2.5m g을 같은 방법으로 정맥주사 하였고, 제Ⅰ군은 정상대조군으로 생리적식염수 0.25cc를 정 맥주사하여 10주까지 관찰하면서 매 2주 약물투여가 끝날때마다 정상대조군은 4마리, 실 험군은 6마리씩 각각 도살하여 말초혈액 백혈구수의 변동, 혈청내 효소변동과 심근의 광 학 및 전자현미경적 검색을 시행하였다. 연구성적 및 결론 1. 실험기간중 체중의 변동을 보면, 정상대조군이 제10주까지 계속 직선상으로 증가율 을 보여주어 처음 체중보다 120%가 증가하였으나 약물을 소량투여한 제Ⅱ군에서는 처음체 중의 41%, 그리고 대량투여한 제Ⅲ군에서는 27%밖에 증가하지 않아 정상대조군에 비해 저 조한 체중증가를 보였다. 2. 말초혈액의 백혈구수는 투약10주가 완료된 뒤 정상대조군에 비하여 실험군 제Ⅱ군이 20%, 제Ⅲ군이 33%가 각각 감소되어 골수의 기능저하를 초래했다. 3. 혈청효소의 변동을 보면 혈청내 CPK는 정상대조군에 비해 약물투여군에서 제2주부터 상승을 보였으며 10주뒤에는 제Ⅱ군이 평균 10%, 제Ⅲ군이 24%의 상승율을 보였다. 혈청 내 LDH는 약물투여 제2주부터 현저하게 상승되어 투약 10주후에 정상대조군에 비해 제Ⅱ 군은 평균40%, 제Ⅲ군은 평균 60%의 상승을 보였다. 혈청내 SGOT는 제2주 투약이 끝난 뒤 다소 하강하였다가 다시 상승하였으며, 제10주에 평균 상승율은 정상대조군에 비해 제Ⅱ 군이 16%, 제Ⅲ군이 55% 증가하였다. SGPT는 서서히 상승하여 제 10주에 정상대조군에 비 해 제Ⅱ군은34%, 제Ⅲ군은 46%의 상승율을 나타냈다. 4. 심근의 조직학적변화는 시기에 따른 정도의 차이는 있지만 공포형성, 근원섬유의 소 실 및 파괴, 심근섬유의 위축과 섬유조직증식, 그리고 myolysis등을 나타내었다. 이들 변 화는 처치 양이 증가함에 따라 점차 심해짐을 관찰할 수가 있었으며, 투여기간이 길 수록 변화는 현저하게 나타났다. 5. 심근의 특수염색소견상 당원은 점차 감소하였으며, 간질조직내에 섬유증식이 약물투 여 제4주부터 점차 증가하여 8,10주에는 심근섬유의 위축에 동반하여 섬세한 교원섬유의 증식을 보였다. 6. 전자현미경적 소견으로는 약물투여 제 2주에 mitochondria의 종창을 보이다가 제 4 주부터 공포의형성, 근원섬유의 파괴, myelin소체의 출현등이 보이기 시작하였다. 이러한 소견은 처치기간이 길어질수록 그 정도가 심하여졌으며, 제 6주에 이르러 간질조직의 섬 유조직증식이 보이기 시작하였다. 이상을 종합하여 보면 ADR은 분명히 심근에 손상을 일으키며, 주로 심내막 인접부에 심 한 변화를 초래함을 알 수 있었다. 이러한 변화는 먼저 mitochondria의 변성으로 시작했 고, 점차 근원섬유의 소실을 이르러 심근섬유내 공포를 형성하였다. 변화가 진행됨에 따 라 Z-band의 파괴, 기타 미세구조를 손상시켜 근섬유를 소실시키게 되었고, 2차적으로 근 섬유 주위에서 결체질의 증식을 초래하게 되었다. 이러한 심근의 변화는 혈청내 CPK, LDH , SGOT, 그리고 SGPT등 효소의 상승을 동반하였으며 특히 LDH외 변화가 심근손상의 정도 를 보다 정확히 반영하는 것으로 생각되었다.
[영문] Adriamycin(ADR) ia an anthracycline antibiotics isolated from cultures of Streptomyces pecies, and has been used as an active antitumor agent against experimental animal tumors as well as human neoplasm(Bonadonna et al., 1970: Middleman et al., 1971: Wang et al., 1971: Lefrak et al.. 1973: 0'Bryan et al., 1973; It has been, however, reported that ADR accompanies not only reversible side effects such as myelosuppression, nausea, vomiting, and alopecia(Blum et al., 1974), but also has irreversible cardiotoxicity which is manifested by both acute transient electrocardiographic changes and a late cardiomyopathy (Lefrak et al., 1973). The mechanism of ADR cardiotoxicity has net been clearly known. However, a recent study reports that the drug interfere with mitochondrial respiratory enzyme (Lenaz and Page, 1976). The present study is aimed to investigate the nature of myocardiopathy in rats following Adriamycin administration. A total of 80 rats weighing around 130 gms were divided into three groups for experiment. The group Ⅰ consisted of 20 animals was used for the saline control, the groups Ⅱ and Ⅲ, 30 animals each, were injected respectively 1.25mg/kg/week and 2.5mg/kg/week of Adriamycin through tail vein. Four animals from group Ⅰ and six animals each from groups Ⅱ and Ⅲ were sacrificed at 2 weeks intervals until 10 weeks of observations. Specimens of myocardium were processed for both light and electron microscopic examinations. For light microscopic observations, hematoxylin-eosin, PAS, D-PAS, PTAH, Masson's trichrome, and von kossa stainings were applied and conventional procedure for electron microscopic preparations were carried out, and observations was made with Hitachi 500 model of electron microscope. In addition to morphologic studies, changes of peripheral blood leukocytes, serum enzymes, namely CPK, LDH, SGOT, and SGPT were checked to correlate with degree of myocardipathy. The results and summary of the experiment are as follows. 1. Adminiatration of Adriamycin suppressed weight gain in comparsion to Untreated control. 2. Peripheral leukocytes decreased during the administration of Adriamycin, and at the end of 10 weeks observation reduction of 20% in group Ⅱ and 33% in groups Ⅲ in comparison to saline control wart noted. 3. Serum enzymes, CPK, LDH. SGOT. and SGPT, were all elevated as early as 2 weeks after the initiation of drug administration and steadly increased thereafter. 4. Light microscopically, the early morphologic alterations were consisted of cytoplasmic vacuolization especially at subendocardial region with loss of myofibrils at 2 week after the Injection of Adriamycin. As the duration of drug administration increased, loss of striation and atrophy of myofibers, and finally interstitial fibrosis developed. No active inflammatory response was accompanied. 5. Electron microscopically, the early ultrastructural changes were characterized by swelling and proliferation of mitochondria, followed by vacuole formation, loss of myofibrils, and destruction of intercalate disc, As the lesion progressed, many myelin figured materials appeared within vacuoles. In summary, Adriamycin definetely induced myocardial injury, especially at subendocardial area. The injury was initiated by alteration of mitochondria followed by gradual loss of myofibrils resulting into vacuolization. As injury progressed, degeneration of other organelles and destruction of Z-band developed, and brought about increase of interstitial collagenous tissues. The morphologic alterations accompanied by an increase of serum enzymes: CPK, LDH, SGOT, among which LDH appear to be beat reflect myocardial damage.
URI
http://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/115427
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2. 학위논문 > 1. College of Medicine (의과대학) > 석사
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